临床研究常用统计方法概述

金雪娟　周俊　时智英　葛均波
(复旦大学附属中山医院，上海市心血管病研究所，上海　200032)

　　经过周密设计和科学实施的临床研究还需要规范的数据管理和统计分析，才能得到可靠的结论。随着计算机技术和统计分析软件发展，近年来，统计理论和方法发展非常迅速。临床医师日常繁忙的工作使得他们很少有时间系统学习医学统计理论，及时了解一些实用、有效的新方法。在此，我们介绍目前临床研究最常用的一些统计分析方法，以实用、易懂为原则，重点综述各种方法的适用条件。

1　几个基本概念和统计量

　　1.1 数据的类型

　　数据(Data)是统计分析的基础。统计分析方法的选择取决于不同的数据类型。最常见的数据类型有两种，分类数据(Categorical Data)或称定性数据(Qualitative Data)和定量数据(Qulantitative Data) 或称计量数据(Numerical Data)。
　　 分类数据类型：分类数据的分层大于2时，又称为多分类数据(Polytomous Data)。分类数据类型有无序(Nominal Categorial)和有序(Ordinal Categorieal)。无序数据如性别(男、女)、血型(A、B、O、AB型)等。有序数据如肿瘤的分级(I级、II级、III级)、疼痛的程度(轻、 中、重)等，以及在临床研究设计中，经常看到的“非常好、好、一般、差”这样的数据类型。不同类型的分类数据在统计分析方法上也不同，并不是大家所熟悉的 x² 检验所能全部涵盖的。
　　 定量数据类型：包括连续性数据(Continuous Data)，如身高、体重以及不连续性数据(Discrete Data)，如妇女的产次，疾病的复发次数等。

　　1.2 常用的描述性统计量
　　最常用的描述集中趋势的统计量为算术均数(Arithmetic Mean)，但其值易受极端值影响。可以采用中位数(Median)、修整均数（Trimmed Mean，去除最大和最小值后的算术均数）或Winsorized均数（Winsorized Mean，极端值用最接近的非极端值替代后的算术均数）来代替。对于数值呈几何分布的资料，则可采用几何均数(Geometric Mean)。

　　临床研究论文中常采用 均数 ± 标准差 或 均数 ± 标准误 来表示定量数据的分布特征。标准差(Standard Deviation)为方差(Variance)的平方根，表示个体数值与样本均数间的离散程度；标准误(Standard Error)为均数的标准差，表示样本统计量与总体参数间的离散程度，标准误越小，总体均数的95%可信区间(confident interval，CI)越窄，也就是说样本均数对总体均数的代表性越好。虽然不同的统计学家对论文中应该引用哪种表达方式有争议，但两种方式均用于描述正态分布的计量数据。在医学论文中，采用标准差或标准误应该说明。对于非对称数据只用 均数 ± 标准差 或 标准误 表达是不恰当的，可以采用中位数结合四分位数间距(Inter-quartile Range)表示。
　　 1.3 显著性水平(a)和P值
　　 为了说明统计学显著性差异，通常把P值与参考值a比较，如果P<a，则拒绝H0，(按此a水平，存在统计学显著性差异)。a水平通常选用0.05，其实0.05并非是一个具有魔力的数字，其它常用的a值还有0.01和0.10等，甚至在某些特殊的情况下，a值可以取0.20等。a值说明I类错误的概 率，如a等于0.05，则I类错误的概率为5%(拒绝正确H0的概率)。研究论文报告结果时，应该把a和P值，同时加以说明。
　　 参阅已经发表的文献，常发现这样的问题，研究者设立了A、B和C组3个组，在统计检验时，先把A与B比较，然后B与C比较，再A与C比较，这是需要极力避免的。多重比较会增加I类错误的概率。假设有K个中心，同时参与某临床实验，如果按各个中心分别统计，则 a = 1 - ( 1 - 0.05 ) K。当K等于1、2、3、4时，a值依次为0.050、0.098、0.243、0.185，随着独立检验次数的增加，a值也增加。
　　 1.4 统计分析软件的选择
　　 统计软件非常多，目前临床研究常用并且比较权威的统计软件有SAS(Statistics AnalysisSystem)、SPSS(Statistical Package for the Social Science)、STATA(Statisties / Data Analysis) 和 Splus 等。STATA灵巧方便，价格也能为个人用户所承受。SSPS的菜单式操作，使用简便，而且介绍SPSS的书籍比较多，目前已经成为国内非统计专业人员统计的首选软件。SAS是主要针对专业统计用户设计的软件，在数据处理和统计分析领域，被誉为国际上的标准软件系统。国际上大部分著名高校和生物统计机构均使用SAS作为统计分析工具，一些最新的统计方法在SPSS和STAT中没有包括，需要选用SAS处理。
　　 2 临床研究常用统计方法选择的原则
　　 2.1 单组资料的分析
　　 如果数据呈正态分布，则采用单样本t检验(One-Sample Test)；如果数据呈非正态分布，可以采用相应的非参数统计方法Wilcoxon符号等级检验(Wilcoxon Signed-Rank Test)。
　　 2.2 两组资料的分析
　　首先，需要判别数据为定量数据还是分类数据。如果是定量数据，数据的分布特征呈正态，则选择两样本t检验(Two-Sample Test)；如果定量数据呈非正态分布，则选择Wilcoxon等级和检验(Wileoxon Rank Sum Test)。
　　 对于分类数据，卡方检验(Chi-Square Test)被广泛运用。但值得注意的是，如果行列表中有1/5以上的格子理论频数小于5，或有飞个格子理论频数小于1，卡方检验将导致分析的偏性。此时，可以采用 Fishe's 精确概率法(Fishe's Exact Test)计算P值。
　　 2.3 三组或以上资料的分析
　　 与两组资料分析类似，如果数据为定量资料呈正态分布，则采用单因素方差分析(One way ANOVA)；如果定量数据，呈非正态分布，则选择Kruskal一Wallis检验(Kruskal一Wallis Test)。
　　 对于分类数据，多分类无序数据采用卡方检验(Chi-Square Test)或Fish's精确概率法；多分类有序数据可采用Cochran-Mantel-Haenszel 检验(Cochran-Mantel-Haenszel Test)。
　　2.4 生存分析(Analyzing Researeh Questions about Survival)
　　分析一段时间后生存、死亡或其它事件发生情况需要采用生存分析，例如，研究者想了解心脏移植后病人生存天数是否与不同的手术方式有关。生存分析的目的通常是为了描述研究人群的事件发生时间(生存时间、suvival time)的分布特征，比较不同组的生存时间或研究生存时间是否与研究变量有关。
　　单因素生存分析可以采用Log-Rank检验(Log-Rank Test)；多因素可以考虑选择比例风险模型(Cox Proportional Hazards Model)。需要注意的是，在临床研究中经常包含重复测量数据，如病人从心脏移植至死亡发生期间，重复测量了多次心功能值，对于这种资料，可以采用SAS PHREG中，重复测量资料的cox模型的运用。
　　2.5 相关性分析(Researeh Question Sabout Relationships among Variables)
　　许多临床研究涉及对一组研究对象2个连续性变量的相互关系的研究。如用2个不同的指标测定心功能，拟评价这2个指标是否一致，这就需要涉及相关(Correlation)和一致性(Agreement)的评价。
　　当数据为正态分布时，Pearson相关系数(Pearson's relation Coefficient)可以评价2个指标的相关性。当数据分布非正态，相应的非参数统计量为Spearman's等级相关系数(Spearman's Rank Correlation Coeffielent)以及Kendall's Tau-b等级相关系数(Kendall's Tau-b Rank Correlation Coeffielent)，两者类似，但更多的统计学家推荐使用后者。
　　对一致性的评价，定量数据可以采用Concordance相关系数(Concordance Correlation Coeffieient)，分类数据采用 Kappa分析 (Cohen's Kappa statistic)。
　　值得注意的是，相关性与一致性的区别。如在临床研究中，希望评价一个新的方法是否等同于原来的方法，需要使用一致性分析。
　　2.6 多因素分析(StatlstiealMethodSfo:MultipleVariables)
　　临床研究的对象常常为病人，与有严格实验条件控制的动物实验不同，除了研究的因素外，常需要控制许多混杂因素或协变量，统计分析需要采用多因素模型对协变量进行校正。统计分析软件和程序的使用为多因素分析提供了可能。根据反应变量的类型，可以采用多元线形回归(Muiriple Linear Regression)、协方差分析(ANOVA，Analysis of Covariance)以及Logistic回归(Logistic Regression)等。
　　2.7 重复测量数据的分析(Methods for Analyzing Repeated Measures Data)
　　定量数据可以采用重复测量方差分析(Repeated-Measures ANOVA)以及混合效应模型(MixeD-effects linear Model)。对于分类数据，可以广义估算方程(Generalized Estimated Evluation，GEE)拟合Logistic模型。表1总结了常用的多因素分析方法以及选择原则以及对应的SAS步。

表1 多因素分析方法与SAS

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　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　自变量
　　　　　反应变量　　　－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　　　　　　　　　　　　　　 连续性数据　　　　　　　　分类数据　　　　　　　　　　重复测量

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计量数据(正态分布)	多元线性回归 (PROC REG)	多因素方差分析 (PROC GLE)	重复测量方差分析 (PROC MIXED)
分类数据(无序)	Logistic回归 (PRCO LOGISTIC)	Logistic回归 (PRCO LOGISTIC)	重复测量Logistic回归 (PRCO LOGISTIC)
分类数据(有序)	比例比Logistic回归 (PRCO LOGISTIC)	比例比Logistic回归 (PRCO LOGISTIC)	重复测量比例比 (PRCO GENMOD)
生存分析	COX回归 (PROC PHREG)	Logrank/Wilcoxon Cox 回归 (PROC LIFETEST 或 PROC PHREG)	重复测量Cox回归 (SUIDAAN)

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　　3. 小结
　　临床工作者花费了大量心血收集到的宝贵资料，需要有适当的统计分析和结果呈现。目前国内统计书籍中介绍的方法常常不能满足充分利用研究信息的需要。我们对各种常用统计方法的选择作了概述，实际运用时，还需要参阅相应的SAS程序。

中国临床医学 2005年6月 第12卷第3期 Clinieal Medical Journal of China，2005.Vol.12，No.3，557
.综合能力讲座.