1.3 　研究设计类型
　　1.3.1 　随机对照试验(RCT) 　又称随机同期对照试验,主要用于研究治疗及预防效果。在治疗研究时,首先要根据为获得其临床疗效差别并具有临床意义的最低要求样本数而作出样本的估计数。将符合诊断标准、纳入标准和不属于排除的对象,自愿或同意(或家长同意) 参加试验的病人,按随机分配方案,分配入试验组或对照组。两组病人数原则上相等,即1∶1 ,如病人来源较少,试验组病人可略多于对照组,如3∶2 ,甚至2∶1 ,如差别太大,将降低检验效能[ 9 ] 。划定统一的纳入、排除标准的目的,是使全部病人治疗前的情况通过限制性的条件达到基本一致,具有可比性。但是,在一般临床研究条件下,病人例数不可能很多,此时将病人分为试验组和对照组,一些对研究结果可能有较大影响的因素,如性别、年龄、病情程度的分布,在两组间不一定均衡,因此需作分层处理,成为若干组合,在此基础上的随机分配将进一步增强组间可比性。疾病诊断有公认标准,而纳入、排除标准和分层因素应结合临床医师专业知识作出决定。但是分层因素不宜超过3 个。如分层过多,很难保证每个组合都可收进例数相近的两组病人,从而降低组间可比性。因此,确定分层因素和分层数必须十分慎重。
　　①分配方法:所谓随机分配,就是在基本保证两组间主要病情和条件均衡性的基础上,病人凭随机安排的机遇,而不凭任何人为因素进入T 或C 组。适合某一种组合条件的病人都按先后顺序进入同一个组合,但属于T 或C 组,则由随机法决定。曾经使用过的“旋转硬币法”、“抓阄法”,现已少用。较常用的为查随机数字表法。请参阅笔者拙著,刊载于《中华心血管病杂志》1988 年第16 卷第3 期第178 页。近年,对区组随机分配法又有发展,现介绍如下。
　　1∶1 区组随机分配法:设每个区组为T、C 各2 例,共4例,以代号A、B 各表示一种疗法,可排出6 种代号顺序,即AABB、ABAB、BABA、ABBA、BAAB、BBAA。现在任查“随机数字表”,得出下列数字:71 ,64 ,59 ,82 ,16 ,44 ,37 ,75 ,65 ,05 ,94 ,34。先将第1 个随机数字除以6 ,得余数为5 ,确定BAAB 为第1 区组,之所以用6 作为除数,表明6 个区组中,被选为第1 区组的机会基本均等。再将随机表上第二个数字64 除以5 (除去BAAB 后只剩下5 个区组) ,其余数为4 ,乃确定ABBA 为第2 区组;如此继续将随机数字分别用4 ,3 ,2 依次除下去,可确定BABA、AABB、BBAA 为第3 、第4 、第5 区组,剩下最后一个区组只能是ABAB ,不需查数再除。这样就确定了某一个组合中第1 至第24 例,依先后顺序入组,纳入A 或B 组。对其他几个组合,可以如法炮制。因随机数字不同,排列A 或B 的顺序也不同。所有各个组合,随机排定的顺序应予保密,由专人负责管理。新入组的合格病人属于哪一种组合的第几例病人,由该专人根据分层条件判断,并通知当班医生给予A 药或B 药。A 药和B 药的外形相似、用药方式相同,但其中谁是试验药或对照药,只有药房专人知道,也予保密,直到资料收集、整理、分析完毕,方予解密。也只有随机分配,才可能做到“盲法”。如A 药、B 药外形不同,则要配制与A、B 药外形相似的两种安慰剂伍用,仍可做到“盲法”。
　　另外还有一种随机区组分配法,即是先将上面区组分别给以一个代号,为1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,即以1 代替AABB ,以2代替ABAB ,以3 代替BABA ??6 代替BBAA。然后从随机表上找出一串数字,设为71 ,64 ,59 ,82 ,16 ,44 ,37 ,75 ,65 。将上述随机数字尾数为0 ,7 ,8 ,9 删去,只保留其尾数为1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 各数字,成为71 ,64 ,82 ,16 ,44 ,75 ,65 ,再根据区组代号与处理过的随机数字的符合情况定出顺序,得出代号为1 的区组与第1 个随机数字的尾数相符,被排列为第1 区组;代号为4 的区组与第2 个随机数字64 的尾数相符,列为第2 区组,然后代号为2 的区组列为第3 区组,代号为6 的列为第4 区组,因代号为4 的区组已列为第2区组,随机数字就不再使用,延续随机数字为75 ,代号为5的区组则列为第5 区组,剩下代号为3 的区组就自然地成为第6 区组。这样,用这一方法排出的用药顺序就成为:AABBABBAABABBBAABAABBABA。进入该组合的第1 、第2 例用A 药,第3 、第4 例用B 药。
　　2∶1 区组随机分配法:每个区组中有3 个小组,分别以A、B、C 代表,其中两个小组为T ,一个小组为C ,可排出6个区组,即ABC、ACB、BCA、BAC、CAB 和CBA。然后查随机数字表,得出一串数字,为87 ,83 ,07 ,55 ,07 ,76 ,58 ,30 ,83 ,84 。同上法,取第1 个随机数字87 ,除以6 ,得余数为3 ,则第1 区组为BCA ;第2 个随机数字83 ,除以5 ,得余数仍为3 ,使BAC 成为第2 区组,依次除以4 ,3 ,2 ,得出第3 、第4 、第5 区组分别为CAB、CBA、ABC ,剩下的ACB 为第6 区组。该组合的顺序就成为BCABACCABCBAABCACB ,为第1 至第18 例病人应接受之治疗。A、B、C 中两个小组为试验组药物,一个为对照药。仍可做到“盲法”。
　　3∶2 区组随机分配法:每个区组中5 个小组的代号是A、B、C、D、E ,其中3 个小组是试验组,2 个是对照组,可先排列成5 个区组,即:ABCDE、BCDEA、CDEAB、DEABC、E2ABCD。同上法,查出一串随机数字,第1 个随机数字除以5 ,得余数(如除净,则余数为5) ,再找第2 个随机数字除以4 ,得出第2 区组,依次用3 、2 去除第3 个、第4 个随机数字,最终排定第1 至第25 例病人,进入A、B、C、D、E 的机会。保持3∶2 的比例数。也可做到“盲法”。A、B、C、D、E中哪三个小组是试验组药物,哪两个是对照药物,只有在解密时方能知晓。
　　治疗研究中设置对照组的目的,就是因为某些疾病未经特殊治疗,其中部分病人可自然好转;经过特殊治疗好转的病人中就可能包括有“自然好转”者,不能完全归功于特殊治疗。只有设立对照组,当治疗组效果确实高于对照组,其差别不但具有临床意义,而且具统计学上显著性差异,由于机遇“, 碰巧”纳入疗效反应特别好的病人的机会(概率或P 值) 不到5 % ,其结果方属可信。在许多RCT 中,当病情甚轻,短期不予特殊处理其病情不会恶化的情况下,病人又同意参加试验的条件下,对于对照组病人可给予安慰剂,两组对照可以排除自然好转的因素。在儿科病人,由于诸多原因,在对照组中应慎用安慰剂。但是,可以在两组病人中都给予有一定疗效的常规治疗,在试验组中再加用拟研究的药物,此时在对照组可加用安慰剂,便于比较和进行“盲法”。文献[ 6 ]对两组病儿均用甲基强的松龙作为基础治疗,对试验组加用人体丙种球蛋白,如对对照组加用外形相似、给药方式相同的安慰剂就更完美了。《静脉注射丙种球蛋白预防早产儿肺透明膜病机械通气后感染疗效观察》[ 10 ]也存在类似问题。
　　RCT 也可以用于同一种疾病两种不同疗法的比较。《两种免疫抑制疗法治疗儿童严重型再生障碍性贫血的比较》[ 11 ]报道了对严重再障的联合免疫抑制方法与强化免疫抑制疗法的疗效比较。文中提到“以20 例献血员作为正常对照组”的目的性不明确,而且文中对这20 例未说明做了什么检查,也无结果,是美中不足。
　　治疗性研究执行中极为重要的问题是病人的依从性,这一点在以门诊病人作为研究对象时尤其重要。依从性差表现为服药量不足(低于计划药量的85 %) 或自行加量,还可表现为沾染,即对照组病人用了试验组的药物,或表现为干扰,即病人加用了具有与试验组药物相似药效但未纳入计划的药物。凡此等等,均将影响对研究药物的评价。如何提高依从性,应在设计时加以说明,以保证研究的质量。发生紧急情况时,可以而且应该采取急救措施,但需记录在案,供分析时备用。RCT 加盲法有利于提高治疗的依从性。
　　认真执行研究计划是一件严肃的工作。对RCT 也是如此。但并不是说研究计划不可改变。如果在执行中,试验组病情恶化,死亡剧增,甚至超过对照组,可以及时终止研究;也有试验药物疗效特好,在阶段小结时的资料也具有统计学上非常显著差异,也可以及时中止研究作出结论。文献[5 ]中是一个设计较好的RCT ,原计划四组,每组50 例。在执行中,因“D 组疗效较好,C 组有轻微不良反应。故200 例后,过多病例分入D 组”,致D 组达134 例,四组合计共为276。多出的76 例就不是随机进入,以致自己破坏了随机分配。较为明智的作法是在达200 例时统计疗效并经统计学处理,确认何组疗效较好。有了结论,再作开放治疗。
　　②RCT 的设计、资料整理模式及效果评价如下:
　　a. 设计模式:治疗性研究　　

　　

　　b. 资料整理模式及效果评价,如　　
　　预防或治疗效果或药物毒副作用的研究:

　　

　　举例(见参考文献[ 5 ] ) :以疗程相同,例数相近的A、C组比较如下式

　　

　　RCT 论证强度虽高,如例数不多,尽管组间疗效差别大,也达到了统计学显著性,仍不能完全排除病人疗效反应个体差异的影响。因此Cochrane 主张将多个RCT 综合起来作荟萃分析(meta - analysis) ,也是为了最大限度地消除个体差异的影响。病人系同意参加受试者,其期望性心理因素对疗效有一定影响;当普遍推广应用于临床时,这种心理因素减弱,其疗效可能降低。对于成年的病人尤其如此。病人是经过纳入、排除标准筛选出来的受试者,范围局限,其效果不能代表疾病的全貌。
　　1.3.2 　随机自身交叉同期试验　这种试验每个病人或先或后都接受了试验组及对照组的治疗,消除了个体差异,也不需分层。病人进入A 组或B 组按随机分配,两组例数相当。试验分两个治疗阶段,前后阶段时间相同,其疗程长短应结合病种、病情及对试验药物显效期决定。两个阶段间有一个“洗脱期”,避免第一阶段(不论是试验组或对照组均有药物的及心理的效应) 治疗的“顺序效应(carry - over ef2fect) ”。对洗脱期长短应有一个恰当的估计,务使在第二阶段开始前病人的病情已恢复到同第一阶段开始治疗前基本相似。因此,需要结合试验药物的半衰期、药效学(一般应在5 个半衰期或7～10 天) 或血药浓度监测等决定。组织中药物停留时间特长的药物不适合用于自身交叉试验。洗脱期中都用安慰剂。
　　a. 设计模式:　　

　　b. 资料整理模式及效果评价:
　　配对计数资料卡方检验,更具有统计学意义。

　　

　　

　　举例:观察美西律对扁桃—心脏综合征的室性早搏的疗效　　

　　随机自身交叉试验中,每个病人都接受了两种治疗,样本数可相应减少。但其应用病种受限;对于各种急性炎症病变或可修复的病变(如溃疡病) 或病原体可以根除的病变以及那些不应当停止治疗并因此使病情回到第一阶段前的状况,如心力衰竭、肺水肿、昏迷、惊厥、休克、脑水肿、严重心律失常,都不能采用自身交叉试验。随机自身交叉试验只适用于停止治疗后对病情不带来严重后果的病症,如心绞痛,支气管哮喘,良性心律失常,使用镇痛、解痉、利尿、通便药物等适应证及二级心功能的疾病。实行“双盲”也很必要。
　　1.3.3 　半随机同期对照试验　其步骤从开始直到分层,构成若干组合等待安排入试验组或对照组,均与RCT 相同;也采取双盲法,并应严格保密。应预先决定以单号(或双号) 进入T ,则双号(或单号) 当然进入C。半随机分配有两种形式: ①按病人入院顺序为单号或双号入组。此法简单易行,但如泄密或被破密,则将受人为操纵,使整个试验沦为非随机分配,大大降低论证强度。所谓“破密”是指有些久病患者对一些药物的副作用有亲身感受如服用平喘药治疗致心率加快、服阿托品后口干,如以之作为对照药,可能被病人识破,而致盲法失效。②也按单、双号入组,但采用若干数字之和决定单双。采用几种数字由研究者预先确定,如以病人实足年龄或月龄,出生月份(公历) ,入院日期、月份,住院号等,从中选择三四种相加,得出单或双数,但不宜过于繁琐。其缺点是难以保证在一段时期中两组例数相近,也存在“破密”问题。《静脉注射免疫球蛋白治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床与免疫学机理研究》[ 12 ]的设计就是半随机对照试验。但是,只采用了入院顺序的单双数分组,容易受人为操纵,也难以实行盲法。
　　1.3.4 　单个病例的随机对照试验　这种试验常是应病人要求而作出设计的。例如,有病人因患溃疡性结肠炎而做肠造瘘手术,因腹壁吻合处常有感染而需服用甲硝唑抗炎,病人又怕长期服用甲硝唑带来副作用,要求医生停用,但又担心局部炎症复发。于是由医生设计,用外形与甲硝唑相似的安慰剂作为对照药,二种药物每阶段治疗为10 天,使用何种药物用随机方法排定,要求病人每天记录病情,包括吻合口局部情况及症状。经过各5 个疗程观察,得出甲硝唑确实有效、而安慰剂无效的结论。也有对支气管哮喘病人作不同的支气管扩张剂疗效比较的研究,方法同上,两疗程间用安慰剂渡过洗脱期。病人之所以提出作试验的目的各异,有的是为疗效比较,或同时作副作用(如心动过速) 的比较,或者比较两种解痉剂的价格。总之,凡属自身交叉试验的病情都可以作单个病例随机对照试验的研究。不过,自身交叉试验中,每个病人只接受两个不同药物治疗,而单个病例随机试验可以应用多种药物作反复多个疗程,而且是随机安排。但只对该病人有用。
　　1.3.5 　自身前后(阶段) 对照试验　以受试者自身前后两个阶段接受不同治疗的效果相比较,为前瞻性不同期设计。病人为同一个体,不需分层,但前后阶段的观察期必须相等。选择病种和确定洗脱期与随机自身交叉对照试验相同。二者不同点是:自身交叉试验中有一半病人先接受对照药后接受试验药,自身前后(阶段) 对照试验是全部病人先用对照药,后期都用试验药。也可实行双盲法。由于为非同期自身对照,如观察期太久,由于环境、气候变异或病情发展或出现合并症,会出现混杂现象或影响两个阶段起始时的可比性。
　　1.3.6 　队列研究　又称前瞻性队列研究。多用于病因学、预后的研究,也可用于治疗、预防的研究。符合研究条件的对象不受研究者控制或分配,而是自然地形成两个组,其中一个组暴露于可能致病的因素,另一个组则否,作为对照。两组对象在入组(入列) 时都不患所要研究的病或所欲观察的结果。研究的终极目标则是发生的疾病或结束在两组中出现的情况。尽管暴露与否不是由研究者安排,但两组的基本情况却可以由研究者安排,使之除暴露因素之外的其余条件如性别、年龄,均具可比性。病因学研究的作法是以暴露者作为主体,按性别、年龄(确定±的年龄范围,由研究者定) 配对,在不患该病、也无暴露于可疑致病因素情况的人群中选出作为对照组。如可供选择的同性别、同年龄的对象多,则按随机查表选出。两组入列时例数应相近。入列后,两组有统一的观察期限和观察方法,有公认的疾病诊断标准,有统一的纳入、排除标准。观察期长短根据研究的问题决定。例如《孕妇乙型肝炎病毒感染与新生儿乙型肝炎基因疫苗免疫效果关系的前瞻性研究》[ 13 ]的前一部分就是队列研究,观察单纯HBV 感染的孕妇104 例和以同期单纯HBV 感染指标均阴性的健康孕妇81 例作为对照,检查新生儿血清中HBV 感染标志,说明HBV 经胎盘感染的情况。因为胎儿暴露于HBV 感染的母亲不是研究者可以操纵,而是既成事实,观察期较短。
　　队列研究也可用于疾病预后的研究。例如比较风湿性心脏病单纯二尖瓣病变与联合瓣膜病变的预后,以心力衰竭、心房纤颤、病死率作为终极目标。患者入列时,不应有心力衰竭及心房纤颤存在。观察母乳与非母乳喂养新生儿对孩子健康的影响也属队列研究。观察体育锻炼与高脂血症的关系,可将喜欢和不喜欢体育锻炼的高脂血症患者作队列研究,观察锻炼的治疗作用。这些“因”都非研究者所能操纵。
　　有些致病因素的队列研究周期如太长,容易出现失访或介入其他因素而影响结果的判断。
　　a. 队列研究设计模式如下:

　　

　　b. 资料整理模式及效果评价如下:
　　
　　

　　《孕妇解脲支原体感染与新生儿肺炎关系探讨》[ 14 ] 的设计形式就是前瞻性队列研究,根据题目及研究目的,形成模式如下:

　　

　　但是根据研究过程,在发生新生儿肺炎之前,还有一个新生儿产出后口咽分泌物的UU 培养及细菌培养调查结果,其UUC 结果如下式:

　　

　　此研究中,假定胎儿在羊膜腔中其口咽部应是不带菌的,而且也不可能在宫内发生肺炎。因为孕母宫颈中带菌(包括UU) 是自然形成的有菌和无菌两个组。新生儿在产出过程中通过产道(包括宫颈及阴道) 接受暴露( E) 或通过无菌产道,无暴露( ?E) ,其结果D 是口咽部带菌或D? 不带菌,或者结果D 是新生儿肺炎或不发生新生儿肺炎D? ,因此是符合前瞻性队列研究条件的。在该文中,单就新生儿口咽分泌物UU 培养结果与新生儿肺炎之间因果联系也可以作出前瞻性队列研究,如下式:

　　

　　但是,在实际操作中还存在一些问题。例如,新生儿不仅暴露于宫颈分泌物,还要通过阴道,而阴道的病原微生物资料却未收集,以致宫颈分泌物UUC 阴性(对照组) 新生儿179 例中却有1 例口咽分泌物UUC 为阳性,无法解释其来源。其次,新生儿肺炎只是一个临床诊断,没有病因学诊断资料,也无法证明观察组新生儿口咽分泌物UUC 阳性8例发生的新生儿肺炎的病原微生物一定就是UU ;文中也未说明对照组中发生的8 例新生儿肺炎中是否包括该组中唯一的UUC 阳性儿童。在全部235 例新生儿中,其口咽分泌物培养出病原微生物一共只有12 株(UU 9 株,表皮葡萄球菌2 株及溶血链球菌1 株) ,但肺炎发生总数却为35 例,使人们不能不想到除他们口咽分泌物带菌的情况外,还有其他的感染来源,也就是这些病原学上的混杂性偏倚削弱了孕妇UU 宫颈感染与新生儿肺炎显著相关的论证强度。因此,在前瞻性队列研究中,注意控制那些对终极目标或结果产生影响(增强或减弱) 的因素是十分必要的。
　　1.3.7 　病例对照研究
　　是一种“由果求因”的回顾性研究。如用于研究病因或致病因素,则其“果”就是“疾病”,其对照就是不患该疾病的人群。如用于研究导致某种疾病的结局(如死亡、残废) 的因素,其“果”就是某种疾病的死亡或残废的病例,其对照就是患有同样疾病但已康复的病例。对于所研究的疾病必须有公认的、明确的诊断标准以及明确所采用的诊断方法或步骤。病例可采自住院病历,研究者查阅病历,审查其诊断方法及诊断是否正确。病案记录资料也可从计算机中内存的信息库中提取。也可对现有的住院(或门诊) 患者询问、填写调查表,追溯患者既往同本次欲研究的可疑致病因素的暴露史或接触史(包括接触时间长短,数量大小) 。对照组的选择十分重要,其来源应与病例组相同(均为住院或均为门诊患者或其他有近似条件的人群) ,必要时考虑性别、年龄配对。研究疾病的致病因素时,对照组必须排除所欲研究的疾病;而且应同期,以避免季节气候等的影响;为排除疾病所用方法应与确诊该病的方法相同。例如研究消化性溃疡的致病因素时,病例组以胃镜检查确诊,对照组不能只凭病史、症状、体征而排除消化性溃疡。两组间除了研究的疾病有或无的差别外,其余条件应具可比性。例如,研究吸烟与肺癌的关系时,两个组都将有慢性支气管炎(慢支) 者作为排除标准,而不要只在对照组中排除慢支患者,因为慢支常与吸烟有关。如只在对照组中排除慢支患者,势必夸大吸烟与肺癌的因果联系。对照组与病例组例数一般应相等,也可为2∶1 ,偶尔也有超过4∶1者。《Reye 综合征(RS) 与药疗关系的研究》[ 15 ]堪称病例对照研究的佳作。该文的工作系1985 年1 月至1986 年5 月进行的,有美国26 个州的70 个儿科三级医疗中心(每个中心拥有50 张以上儿科病床或儿科抢救病房) 参加的多中心病例2对照研究。最后结论认为引起RS 的主要原因为服用了水杨酸盐所致。
　　由于病例对照研究是回顾性的,偏倚较多,通过统计学家帮助作多因素分析,可以提高研究质量。因为研究费时较短,较受临床医师欢迎,尤其对稀有病例研究更为适合。
　　a. 其设计模式如下: 　　

　　

　　b. 资料整理如下:　　

　　

　　《围产期缺氧性脑损伤患儿神经系统后遗症的早期预测探讨》[ 16 ]将曾患中重度缺氧缺血性脑病的患儿中的25例有明显神经系统后遗症患儿和无后遗症的33 例患儿进行回顾性对照分析,认为围产儿缺氧后临床的抑制状况、神经系统症状发生、持续时间、惊厥发作、脑功能状态及影像学直观的脑内晚期病变特征均与预后有关。但对早期预测神经系统后遗症的价值需按诊断学试验评价,容后讨论。
　　1. 3. 8 　横断面研究
　　对受检者只作一次资料收集,常用于患病率调查,在一定时间界限内对有代表性的人群作调查,了解患病率(不包括已因某病死亡或已痊愈者,而是正患某病的人占被调查人数的百分率) ,同时调查可能与该病发生的有关因素,分析其因果联系。横断面研究也可用于有病人群作现状调查,探讨病人体内的变化,研究其发病机制。
　　患病率及可能致病因素调查设计模式、资料整理和结果评价表示如下:
　　《新生儿血铅水平与环境因素的相关性研究》[ 17 ]系作者于1998 年3～6 月对在该院产科出生的103 例新生儿及其母亲做血铅测定并作问卷调查。该文实际包含两种研究,如把产妇血铅≥100μg/ L 的23 例和< 100μg/ L 的80 例分为两组,每组的新生儿再分为≥100μg/ L 和< 100μg/ L ,得出铅中毒例数进行比较,分析产妇血铅与新生儿血铅关系,是前瞻性队列研究,而研究产妇血铅与环境因素的关系则是横断面研究。作者如能提供兰州市各个地区在1998 年3～6 月间新生儿例数,103 例产妇的代表性就更加清楚。
　　a. 设计模式:

　　

　　b. 结果评价

　　

　　《脑室超声检查对婴儿脑性瘫痪诊断价值的探讨》[18 ]系对42 例符合1989 年全国小儿脑瘫座谈会诊断标准的脑瘫患儿调查围生期高危因素,依临床表现及做脑室超声检查,也是横断面研究。但需设立疑似脑瘫但达不到同一标准的患儿作为对照组,方能真正评价脑室超声检查在诊断脑瘫上的价值(参见后述的诊断性试验研究) 。横断面设计只是收集因果联系事实或现状,不去干预受试者暴露或接受治疗情况,故较易进行,又系同期进行,可作分组比较;因只作一次,可节省时间、人力、物力。因为不是前瞻性,很难说明因果联系的时间先后关系,对由多因素引起的疾病容易产生混杂性偏倚。调查患病率时,因不调查已死亡及痊愈者,降低了代表性。
　　1. 3. 9 　非随机同期对照研究
　　此研究类型虽然也是前瞻性研究,也设有对照组,但符合纳入、排除条件的病人不是按随机分配法入组,也不按半随机分配入组,而是凭研究者意图或随便将患者分为二组,因而产生选择性偏倚,也不可能实行盲法,因而大大降低其论证强度;如果能尽量保持组间基线状况的均衡性,又是同期进行,其结论可能有一定价值,但尚需再作随机同期对照或扩大样本数予以验证。如果又不分层便即随意分配,以致两组受试者在性别、年龄、病情程度上的可比性很差,临床研究的例数往往较少,少见病种尤其更少,此时研究者对性别、年龄或病情程度的差异用统计学检验,得出P > 0. 05的结果,就认为保持了组间均衡性,是不够的,应再作检验效能(把握度) 的验算,方可得出有意义的结论。有的研究者在研究进程中或当临近结束时方发现两组基线状况均衡性很差,为了弥补,又有意识地收集一些对象入组。这种做法是不可取的。文献[ 2 ]就是一篇非随机对照研究,治疗对象均为有细菌感染需使用抗生素的新生儿,且均排除具有耳聋高危因素的病儿,两组间胎龄、日龄、孕周、出生体重及血总胆红素差异均无显著性。两组在治疗前后均作了BAEP 检测。用药前BAEP 异常者不列入研究对象。但是两组治疗前BAEP 检测值的差异是否无显著性,却未见说明。《慢性腹泻患儿腹泻营养奶治疗疗效观察》[ 19 ] 也是非随机对照治疗研究。文中同期入院的两组迁延性腹泻患儿,有统一诊断标准,组间年龄、病情、病程相当。试验组服腹泻营养奶,对照组采用母乳或普通婴儿饮食喂养。两组总疗程14～21 天。但是两组根据病情给予的抗菌药及补液治疗却未作比较,而病情的恢复却不能只归功于营养奶和母乳。如能在分析时把这些混杂因素也作一比较,将更具说服力。《特布他林气雾剂治疗儿童哮喘的临床观察》[20 ]也是一篇非随机对照治疗研究,比较特布他林气雾剂和沙丁胺醇气雾剂的疗效,以肺功能改变作为客观疗效评价指标。二药疗效相近,有一定说服力。由于哮喘的平喘治疗只是治标,药物失效后仍要复发。因此,对两种平喘药的疗效比较最好采用随机自身交叉试验的设计,其优点:①两组患儿都有用两种平喘药的机会; ②可以避免患儿对β2 - 激动剂反应的个体差异; ③因为是同一患儿先后用两种药物,时间虽不同期但相距不长,肺功能(未用药时) 不致有明显改变,前后两个治疗阶段起始时的肺功能具可比性,可以避免两个组间肺功能改变程度的差异。本文两组肺功能轻中度减退者比例虽具可比性,但特布他林组中的中度减退相对较多; ④可以减少病例数。此外,对于两种疗效相近的药物研究,计算一下价格,作卫生经济分析,也是很有意义的。
　　1. 3. 10 　描述性研究
　　其特点是没有对照组,如疗效显著,可作为线索,供人们作有对照的研究。《肺表面活性制剂治疗新生儿呼吸窘迫综合征多中心临床观察》[ 21 ]是一篇较好的描述性前瞻性治疗研究,其目的为评价Curosurf 对该综合征Ⅱ期以上患儿的疗效和安全性。参加研究的有4 个医院,有统一的诊断和入选标准,用同一药物、统一的给药方法、统一的用药剂量、次数及重复用药标准,有统一观察项目和正确的统计方法,讨论较深入,有较大参考价值。

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　　参考文献：
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《中国实用儿科杂志》2001年2月 第16卷 第2期