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药物依赖性临床科研设计及论文评价(二)

药物依赖性临床科研设计及论文评价(二)
刘闯 北京医科大学中国药物依赖性研究所
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  3 科研设计方案中需注意的一些问题
  3. 1 尽量选择论证强度高的方案
  科研设计方案由于设计的严谨性科学性不同,其科学论证度也会不同。常用的临床科研设计方案中,科学论证度最高的是随机对照试验,其次是前瞻性队列研究、前与后对照研究、交叉对照研究、病例与对照研究、横断面研究等,最差的是叙述性研究。在现实条件允许的情况下, 尽可能采用科学论证度高的方案,这样得出的结果科学性较强。
  3. 2 真正做到随机
  随机分配是临床科研的重要方法之一, 是科研质量的基本保证。设计方案有条件达到随机的, 一定严肃认真地做到, 万万不可将随机分配做成“随意”分配,否则会严重影响结果的可靠性。采用随机法得出的结论比非随机法得出的论证强度要高得多,更能令人信服。常用的简单随机法有抛硬币法、抽签法、掷骰子法及随机数表法等。事先设定硬币的正面或反面为试验组或对照组,再抛硬币,决定入组,这种方法即为抛硬币法。抽签法、掷骰子法与抛硬币法大同小异, 随机数表法是根据随机数表决定入组,该方法较为科学,随机数表在有关的统计学书后附有。其它较复杂的随机法如间隔抽样、区组随机法等可参考有关的统计学书籍。
  3. 3 影响盲法的一些因素
  盲底应由不参与试验的专人封存, 到试验结束的时候才能揭密, 中途泄密可导致试验失败。试验药与对照药的外观、气味等方面都需注意做到一致,防止研究人员和研究对象猜测药品。试验药或对照药如果有特征性的治疗效果或不良反应, 可能影响盲法的真实性。选择的阳性对照药必须是疗效肯定,能得到公认的。
  3. 4 对照组的样本量
  一般来说, 对照组的样本量应与试验组的样本量相同。如果试验的目的是为验证某一新药的疗效是否优于目前的标准疗法, 选择的阳性对照药的疗效是确定的, 而病员来源较困难, 经费有限, 又需要尽快得结果,可采用非等量对照方法,即对照组的样本量比试验组少。一般可采用试验组与对照组2 : 1或3 :2 的比例。
  3. 5 注意依从性
  依从性是患者对规定执行的医疗或科研的试验措施所接受和执行的客观行为及其程度。在实际工作中, 要求全部患者达到完全依从是很难做到的。对于前瞻性的研究课题, 最终总结分析的病例数不应少于进入试验时总病例数的80 % ,最好达到90 %以上。脱失率超过20 % ,就会对研究质量产生影响,严重的甚至会失去研究的意义。对于能坚持完成试验的研究对象, 也要保证能够完全遵守试验要求的各项措施。提高依从性首先是诊断正确, 不正确的诊断,其治疗措施必然是不正确的,要求病人执行错误的治疗,本身就已经是错误的;用于治疗性研究的措施或药物要有科学依据, 在这样的基础上鼓励病人依从才有价值; 要在方案实施前仔细考虑可能影响依从性的因素,采取有效的控制措施。
  3. 6 症状的衡量标准
  对于治疗效果是否有效应有明确的衡量标准,该标准必须是公认的, 不能自己想当然地制定一个“独创”的有效或无效标准。但临床症状, 尤其是药物依赖性研究中的症状, 无法用客观的指标衡量。对这些症状,前人已做了大量的研究工作,制定出了症状评定量表, 这些量表经实践考验, 有些被淘汰,有些则留了下来, 成为普遍采用的症状衡量工具。如果所研究的症状前人未做过深入的研究, 缺乏测定工具, 这种情况则可以自己编制相应的评定量表。但遇到这种情况要极其慎重,认真检索文献,很多时候不是别人没做过,而是自己查阅文献不够,不知道而已。
  3. 7 注意医学研究道德
  临床医学研究的目的是为了解除病人的痛苦,增强病人的健康, 不能为获取个人名利而把病人当作试验品。在试验中如果发现可能对病人造成伤害的情况,要及时处理,必要时停止试验。研究方法要符合医德要求,必须贯穿于整个研究过程中,要实事求是, 不隐瞒不利于自己的结果, 不能伪造, 更不能为了发表论文而无中生有地编造出与某某“结果一致”的研究结果, 况且, 简单的重复本身就没有多少价值。

  4 查阅文献完善设计
  一项临床科研设计初步完成后,不要急于实施,还需要一个完善的阶段。除了邀请同行进行评议外,最主要的办法是查阅文献。通过查阅文献,可以对所立项目的新颖性、所选择方法的先进性和科学性进行自我评价。
  现在检索文献已非常方便, 可以通过因特网直接检索,也可以利用光盘检索。一般来说,对某一临床问题国内外都没有研究的可能性不大, 或多或少都能检索到相关的研究文献。根据检索到的文献,从设计的各个方面, 如病例纳入标准、排除标准、症状评定的工具、是否盲法、盲法有无可能被猜到、样本含量、对照组的设置、试验组与对照组的年龄性别、病情轻重等是否平衡、采用的统计学方法等等,对比自己的设计与文献中的设计孰优孰劣, 结合实际条件,看看自己的设计中是否还有改进的余地。
  平时经常浏览高水平的专业期刊, 而且不要局限于自己的专业, 往往其它专业的期刊上有研究方案设计得非常好的论文, 从中可以学习到对自己有帮助的设计思路及方法。

  5 正确选择统计学方法
  当临床研究按照自己设计的方案完成的时候,得到的是原始资料, 只有对这些原始资料进行科学地统计分析才能得出结果,选择正确的统计方法,可以对研究过程中自己所花费的大量心血归纳总结,错误的统计方法将使自己的心血付之东流。实际工作中,在设计方案时必须将统计方法确定好,并按统计学的要求收集资料, 否则最后发现应该收集的资料没收集完整,不该收集的资料却有很多,既浪费人力物力, 又没达到效果。这里仅介绍选择统计学方法的基本原则, 详细的统计学方法请参阅有关统计学书籍。
  5. 1 资料分类
  临床研究中的统计资料大体可分为计数资料、等级资料和计量资料3 大类。计数资料指的是可以命名而不可能作顺序大小来排列的资料,如性别、民族等; 等级资料指的是可依据其特征采用顺序排列的资料,它并不意味着同一资料均处于同等地位,如某项症状的轻、中、重等; 计量资料指的是资料具有连续定量分布性质,例如身高、年龄、心率、血压等。这3 种临床资料的价值依次为计量资料、等级资料和计数资料,在可能的情况下,尽可能选择价值高的临床资料。
  5. 2 资料的组间比较
  临床研究资料如果只有实验组和对照组, 这时的比较只进行两组间比较,如果资料中有两组以上,比较量就会随组数的增加而增加, 在做多组间统计学分析时,一定先做整体的显著性检验,只有整体的组间比较显示出差异具有显著性意义时, 再做各组间的两两比较才有意义。
  5. 3 配对资料的处理
  如果所收集的资料是按研究对象的年龄、性别、民族等进行配对,使可比性增加,分析时必须选择配对资料统计学处理。
  5. 4 单侧或双侧检验
  如果一种试验的药物效果肯定比对照的药物效果好,统计学中可采用单侧检验,否则需要采用双侧检验。
  5. 5 显著性检验
  5. 5. 1 计数资料采用卡方检验, 可以检验两组或两组以上的统计学显著性差异。
  5. 5. 2 等级资料等级资料唯一的显著性检验方法是非参数检验。
  5. 5. 3 计量资料如果只有两组资料, 可采用t 检验,两组以上的资料则选择方差分析。
  5. 6 多元统计分析
  多元分析在临床医学中被广泛用于对病因、危险因素、诊断试验、防治效果以及对疾病的预后分析等方面, 与单因素分析比较, 分析更为全面深入, 对研究工作质量的提高有重要的意义。
  由于多因素分析的变量很多,计算复杂,工作量大,用手工计算是不可想象的。现在电脑大量普及,只要安装上实用的统计分析软件, 临床医师也能很轻松地完成复杂的统计计算, 多元统计分析也就可能普遍地进入临床研究中了。
  多元分析的资料收集容易, 可同时研究几个甚至数百个因素。干扰因素可纳入研究中, 也可作为配对条件设计。多元分析可考察各因素的单独作用, 也可研究因素之间相互作用。多元分析中需要注意, 研究因素越多, 样本含量越大, 样本含量至少是研究因素个数的5 - 10 倍, 为了防止主要因素遗漏,尽可能多选择几个分析因素。

  6 论著形式论文写作的原则
  临床医学研究论文由于报告的内容和目的不同而有不同的撰写形式, 常见的有论著、病例报告、短篇报道或来信、综述和述评等,这里仅涉及论著形式的论文写作。
  研究论文为了让读者容易理解,必须遵守精确、清晰和简洁三项基本原则。精确性是与科研工作的严肃性一致的, 要求严格尊重客观事实、数据、图表和参考文献; 清晰性是指必须把所要说明的问题说清楚,不要含糊不清,让读者产生误解,或者去猜测;简洁性是要求简短, 不要出现感情色彩的形容词和副词,更应该避免无用的套话。
  多年来, 论著形式论文的基本结构已形成了一种相对固定的格式,主要部分有:前言、材料和方法、结果及讨论。前言主要是说明本文的目的和意义,可以适当回顾历史背景和理论根据, 扼要提示所用方法和主要成果, 写法要求言简意赅, 点明主题; 材料和方法应详细说明研究对象、所用材料和所采用的方法, 其目的是使读者具体了解该研究的实际内容,一方面便于理解和评价研究结果,另一方面便于他人验证, 任何科学成果必须能够在同样条件下重复出同样的结果才能得到公认,因此,描述材料和方法以使读者能进行重复为度,过分简略不行,过分详尽也无必要;结果是论著的核心部分,应将研究过程中所得到的各种资料和数据进行分析、归纳,经过必要的统计学处理,然后用文字和各种图表加以表达,要求高度真实和准确,不能有任何虚假或含混不清,不论结果是阳性还是阴性,肯定还是否定,符合预期还是不符合预期,临床应用成功还是失败,都应该如实地反映,所有数据都要经过相应的统计学处理,并且认真计算,消灭错误;讨论主要是对研究结果进行阐明、推理和评价, 通常讨论的问题有: 阐述该文研究的原理与机理, 说明该文材料与方法的特点及其得失,分析该文结果与他人的异同及优缺点,根据该文结果提出新假设、新观点,对各种不同学术观点进行比较和评价, 提出今后探索的方向, 等等, 最重要的一点是讨论必须紧紧扣住该文的研究结果, 突出自己的新发现与新认识。
  论文写作是研究工作的最后部分, 是从现象到本质的理性过程, 是让别人了解自己研究工作最主要的方法。论文初稿完成后, 还需要进一步认真审查和修改, 修改的重点是使布局更合理, 内容更精练, 论点更明确, 数据参考文献等要仔细核对, 文字图表等要反复推敲。修改最好不在完成论文后立即进行,宜先放一下,经过反思,数日后再进行修改,直至满意为止。

  7 论文质量评价
  临床医学研究论文质量的灵魂是创新性和科学性。
  有创新,才会有发展,研究的根本目的是推动临床医学科学不断向前发展,离开了创新,也就失去了研究的基本价值。无论是新的发现,新的突破,还是原有经验、技术和理论的延伸、补充或完善, 都必须具有不同于前人不同于别人的创新之处。对于国外已进行过深入细致的研究, 国内的研究虽然不算多的课题, 再作重复研究, 不能算创新, 创新并不能局限于国内“, 国内首创”是没有任何价值的。因此,立题时需要认真检索文献, 充分掌握立题内容的国内外研究动态。
  科学性指的是论文的学术思想是否符合客观实际,研究本身的设计是否周密,设计方案的执行是否严格,资料的收集是否正确可靠,资料的统计学处理是否恰当,结论是否合乎逻辑。
  目前国际上评价学术论文价值的常用方法是看论文的被引用率。没有创新,别人没有阅读的价值,或者缺乏科学性,结果可信度低,就不可能被他人引用。创新性一般在选题阶段建立, 在研究过程中也可能有新的发现。以下仅对手边现有的部分药物依赖性临床研究论文中, 见到的一些科学性问题进行简略的讨论。
  7. 1 缺乏严格的科研设计
  总的来看,已发表的药物依赖性临床研究论文,采用严格科研设计的所占比例不大。由于药物滥用和药物依赖性在我国是近十多年重新出现的问题,与其它学科相比,开展工作较晚,从事临床研究的人员数量较少, 尤其是具有较高学术水平的临床研究人员就更少,病房缺乏规范的布局和管理,医疗设备简陋, 相关的检验手段不建全, 病人难于管理, 临床医务工作者整天忙于应付等等。在这样的条件下,要求事先做出严格的科研设计, 做出学术水平很高的临床研究工作,是不现实的。就算立题后,已经作出了严格的科研设计, 在具体实施中, 由于条件所限, 也很难按计划完成。但是, 有的论文选题很好,并且在现有的条件下能够按照很好的科研设计方案完成,却由于各种原因,采用了论证强度很低的叙述性研究方案,使一篇有可能做得很好的研究论文,由于科学性差, 大大降低了质量。造成这种情况的原因很多, 其中从事药物依赖性临床工作的医务人员缺乏良好的科研训练, 可能是主要的原因。尤其在基层单位, 没有科研训练的条件, 只能靠自学, 在实践中摸索。既使在这样的条件下, 只要有做好科学研究的精神,通过向书本学习,向其它学科学术水平高的医务人员请教, 同样可以不断提高临床科研设计水平,在实际中设计出科学性强、可行性好的科研设计方案。
  7. 2 题目与内容不符
  标题是整个论文给读者的第一次印象, 应该用最少的单字,精确醒目,最大限度地表达论文的主要内容, 并且很容易被看懂。有的论文题目不能准确表达出主要内容,如“某种疗法治疗海洛因依赖的临床研究”,实际只是一些病历资料的总结。治疗的临床研究包括的内容很多, 从药物代谢动力学到临床I 、I I 、I I I 期临床验证都属于这个内容。仅仅总结一些病历资料就用“临床研究”作为题目是不适当的。有的题目是“海洛因成瘾者的生理和心理状况调查”, 实际内容只是测了一些心率、血压等指标, 用90 项症状清单(SCL - 90) 做个调查。有的题目是“某种药物治疗海洛因患者临床疗效比较”, 却没有说明该药与什么药作比较。有的题目标明“心脏损害”, 但实际内容中绝大多数病例仅做了心电图检查。
  7. 3 诊断标准选用不当
  药物依赖诊断标准常用的有3 种: 中华医学会精神科学会制定的中国精神疾病分类方案与诊断标准第2 版修订版(CCMD - 2 - R) 、美国精神病学协会制定的精神障碍诊断和统计手册第4 版(DSM -IV) 或第3 版修订版(DSM - I I I - R) 以及世界卫生组织制定的国际疾病分类第10 版( ICD - 10) 中的精神与行为障碍分类。有的作者并不了解这些诊断标准的内容,只是见别人的论文中有,自己也就写上去。DSM - IV 出版不久, 国内很难见到, 在无中文翻译本的时候,一些作者连英文摘要都无法自己写,采用这样的英文原版诊断标准, 很让人怀疑。实际上,我国有自己的诊断标准,从事精神病学研究的医务人员都了解, 阅读一下这个诊断标准很容易做到。
  7. 4 不遵循随机分配原则
  不按随机原则分配, 分为试验组和对照组的两组病例具体的性别、年龄、婚姻、文化程度、职业以及病情轻重等不一致,会对试验结果产生影响,研究的论证强度大打折扣。有的论文写的是随机分配, 但仔细一看, 两组的基线并不一致, 相差很大, 让人感到作者是将随意分配“误”写为随机分配。随机分配实际执行的难度并不大, 关键是在科研中要树立严谨认真的意识。
  7. 5 随意更改戒断症状量表
  阿片类药物戒断症状量表现已基本固定, 并已得到普遍应用。有的论文中对戒断症状量表随意增删, 并不说明原因, 或者自己制定一套量表, 制定的依据不予说明。对戒断症状的评定, 是确认治疗效果的基本根据, 是衡量治疗效果的尺度。如果尺子都不可靠, 丈量出来的结果更不可靠。有的论文采用了规范化的戒断症状观察表,使临床症状量化,形成计量指标, 但是在疗效评定标准中却将这些量化了的指标转化为显效、有效、好转和无效4 个级别的等级资料。这种将高价值临床资料转化为低价值临床资料的做法,严重损害了论文质量。
  7. 6 忽略队列研究中的重要条件
  有论文采用了回顾性队列研究的方法, 文中说明了研究对象的基本资料及诊断标准和排除标准,对照组为同期健康体检者。然而队列研究中对照组的选择很重要, 是研究结果是否有说服力的一项基本条件, 随意选择一些正常人作为对照是不合适的。必须是试验组与对照组除了是否接触致病因素或某项处理措施外(该项研究的致病因素是使用海洛因) ,其它条件尽可能一致,如,地区、居住环境、生活水平、职业、是否吸烟嗜酒、年龄、性别、身高、体重、既往疾病史等等,并且提供统计学处理结果。尤其是回顾性队列研究受干扰因素较多, 更应注意试验组与对照组之间的可比性。如果要试图说明使用海洛因与某种损害的因果关系, 还需要计算机会比(odds ratio) 。队列研究是群体研究最常采用的方案,属于经典的临床科研设计,尤其是前瞻性队列研究具有较高的科学论证强度, 即使是回顾性队列研究结果也有很高的学术价值。如果不能控制好队列研究中的一些关键问题, 就会使研究结果缺乏可信性。
  7. 7 论文质量评价小结
  提高论文质量的关键是把握好立题和临床科研设计两个主要环节, 很多临床研究论文都未在这两方面做认真细致的工作。只是到病案室找出一大堆病例进行一番分析, 是写不出高质量的论文的。临床医学研究是一项实践性很强的工作, 有些很好的设计方案, 在实际执行时, 由于各种因素的影响, 导致这样或那样的缺憾, 这是不可避免的。任何事情都不可能做到十全十美,只要本着严肃认真的态度,深入思考, 努力实践, 不断总结经验, 将各种缺陷减到最少,就一定能取得丰硕的成果。

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《中国药物依赖性杂志》