随着医学的发展, 新的药物和治疗方法不断涌现, 在这些新药物和治疗方法中, 有的有效, 有的无效, 有的甚至对人体有害。医生要为病人选择疗效好和副作用少的药物和方法, 必须了解新药临床试验的概况, 掌握疗效评价的原则。
　　临床试验是一种医学研究的方法, 属于实验性研究的范畴。通过成功的临床试验能科学的评价药物、疗法和预防性干预措施的效果及副作用, 并使试验结果外推到总体病人或总体人群。现从临床流行病学角度谈谈设计临床试验的主要原则。
　　一、新药临床试验分期
　　1期临床试验是在人体进行的新药试验的起始期, 主要是观察药物的安全性, 确定用于临床的安全有效剂量和给药方案, 包括药物耐受性试验, 药代动力学和生物利用度研究的小规模临床试验。
　　2期临床试验是通过随机对照临床试验评价药物的疗效和安全性。
　　3期临床试验为扩大临床试验, 是多中心的,在较大的范围内进一步评价新药的疗效、适应证、不良反应、药物相互作用等。
　　4期临床试验为上市后的监察, 目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性的考察, 着重于新药的不良反应监察, 其次为研究和鉴定药物的远期疗效和新的适应证。
　　另外, 早期的临床试验常不分期。例如, 有的制药厂研制出治疗脑血栓的新药, 在动物实验中疗效显著, 制成针剂在临床应用, 其给药方案和剂量参照国外“同类”产品。而医生在应用此类产品时, 进行了严格的血液学指标的监测, 发现和国外“同类”产品并不相同, 存在着潜在的不安全因素。此类药物未经完善的临床试验而用于临床是值得我们关注的。
　　二、临床试验中的关键设计
　　(一) 设立对照组
　　早期临床疗效研究多是病案分析性质的临床经验总结, 不设对照组, 也不论疾病是否有自愈倾向,根据治疗后病情的变化用治愈率表示疗效。此后, 有的设计根据医生或病人的主观愿望先确立治疗组,然后随意选择同期或不同期, 在同一医院或不同医院, 应用不同治疗方法的同类病人为对照, 并非确立了研究对象后, 将他们随机分配到治疗组和对照组中。虽然有的论文报道临床试验采用随机对照, 但没有描述二组治疗前均衡性检验的结果。这些方法(无对照、无随机对照或无证据说明进行了随机对照) 都不能真实地反映所研究药物的疗效。影响临床试验的因素很多, 包括: (1) 治疗措施; (2) 疾病的特征(不同的疾病有不同的病理发生期和临床期特征和结局, 同一种疾病在不同的病人中表现的类型、病程、严重程度、试验前的治疗、并发症和预后也不一样;如脑血管病有自愈的倾向, 变性病呈慢性进行性发展直至死亡) ; (3) 安慰剂效应(根据报道安慰剂对临床多种疾病的有效率达30%; (4) 霍桑效应(某些疾病的病人, 因迷信或厌恶某医生或医院而产生一种心理效应, 对疗效产生正负两方面的影响) ; (5) 其他因素(对象的选择, 观察测量的指标和方法, 以及受试者的失访率等)。由此可见, 在接受某种治疗的实验组中, 在研究终点时所统计出来的“疗效”, 往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用, 成功的临床试验研究应能将不同效应区分开, 使治疗措施的效应客观的暴露出来, 即通过对比鉴别研究因素和非研究因素所产生的效应, 消除和减少研究的误差。
　　临床试验采用的对照方法如下。
　　1、随机对照: 随机不同于随意和随便, 有特定的含义和实施方法。随机是指通过不同的方法(简单、分层、区组随机) , 使研究对象有均等的机会被分配到试验组或对照组, 使除研究因素以外的非研究因素(包括已知和未知的) , 在两组间分布均衡, 保证试验组和对照组的可比性, 如果在研究结束时无其他方面的偏倚, 则可以把两组间疗效差异归因于治疗方法的不同。此外, 很多统计学处理方法建立在随机原则基础上, 随机分组是统计学分析的基础。
　　2、随机的自身对照和交叉的自身对照: 此类对照是随机对照的特殊方式。自身前后对照是受试者接受前后两个阶段的治疗, 分别应用两种不同的处理措施, 并分别对其效果进行观察和对比分析。两阶段之间通常有一个间隔时间, 即洗脱期, 以消除前阶段用药对后阶段的影响。洗脱期约为所用药的5个半衰期, 多用于慢性疾病, 如高血压、神经系统变性病。交叉试验是用随机的方法把病人分为两组, 一组先用甲药试验, 后用乙药对照; 另一组先用乙药试验后用甲药对照。试验与对照间有洗脱期, 实施此类对照的条件是原有的治疗作用在间歇期内被洗脱掉。第二阶段开始前两组病例的基本情况应与第一阶段开始时完全一样。
　　3、历史性对照: 不同病例前后对照研究, 又称历史性对照研究, 以过去疗法为对照组, 以现在的新疗法为试验组。历史性对照比较方便, 节省人力物力,但偏倚往往很大, 因为随时间的迁移, 诊断标准、治疗条件、医务人员水平都在改变, 因此两组病人很难有可比性。为了增加可比性, 宜将两组病例的主要特征进行配对; 不同时间的两组病人应是同一医疗机构, 由同一批医生进行; 历史对照应是最近临床试验的研究对象, 并具备和试验组同样的诊断标准、纳入标准、疗效评价指标和方法等。此外, 所研究疾病的自然史(发病原因、机理、临床过程、并发症及自然转归等) 必须明确。
　　4、无对照组研究: 除治疗措施外, 多种因素都将影响临床试验的结果。因此, 无对照组的研究结果通常很难说明问题。对于随机事件的抽样研究必须设有对照组。如果使不可能的事件变成可能, 甚至成为必然, 这种突破性研究无需对照, 如肾移植手术。
　　( 二) 控制假阳性(A) 和假阴性(B) 错误, 使临床试验真实可靠
　　假阳性率是用某药(研究因素) 治疗某种疾病(研究疾病) 实际无效, 而研究结果却判为有效的错误概率, 也称A值, 第é 类错误概率。假阴性率是有效的研究因素判为无效的错误概率, 也称B值, 第°类错误。设立对照组和将研究对象进行随机化分组是控制混杂偏倚, 减少这两类错误的重要环节。此外, 必须考虑下列几方面。
　　1、正确地估计样本量, 避免抽样误差, 以便在计算治愈率时能得出差异有显著性的结果。样本过小,往往造成研究结果的假阴性。
　　2、选择研究对象要有确切具体的诊断标准、纳入和排除标准, 避免因选择的受试病人不能代表总体, 而仅代表部分病人所产生的选择偏倚。例如在缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗的临床设计中, 选择病人入组条件之一是发病到治疗时间限于3小时以内。另一种情况, 患者清晨醒来发现偏瘫。如果把发现时间当做发病时间来计算治疗时间窗, 有可能因实际的时间窗超过3小时而出现降低疗效, 增加出血的危险。因此, 必须制定排除标准, 把不能肯定确切发病时间者除外。临床试验中通常把具有下列情况的患者, 作为排除对象: (1) 同时患有另一种影响本次科研效果的疾病; (2) 同时患其他严重疾病者; (3)已知对药物有不良反应者。此外, 选择研究对象应选能服从试验安排的依从性好的患者, 否则会影响研究结果的准确性。
　　3、采用盲法收集资料, 控制信息偏倚。如果研究对象知道自己, 研究人员知道研究对象的分组情况,则将产生观察性偏倚。已知分在对照组的受试者往往对治疗失去信心而中途退出。被试者可能会因入治疗组受益而报告不真实的结果。研究者希望自己的研究得出阳性结果, 有可能歪曲观察结果。为了避免这种偏倚, 最可靠的方法是使上述两者均不了解分组情况, 即谓之“盲”法原则。
　　4、确定统一的治疗方案、观察指标和方法, 使两组得到同样的处理和观察, 以取得较为真实的结果。观察指标是衡量疗效的主要内容, 无论是主观指标( 临床症状和体征) , 还是客观指标(临床实验室检查) 的观察, 其测量的可靠程度都影响“疗效”。主观指标易受研究对象和研究人员的心理状态, 启发暗示和感官差异的影响, 因此在测量时应将这类临床的定性测量进行量化处理(量表法、测量项目分级化和加权以及形象排列分级) , 试验中尽量用有客观测量数据的指标作为评价指标(如死亡或仪器测量数据)。这是控制信息偏倚的另一个重要环节。

《中华内科杂志》1998年2月 第37卷 第2期