医学的临床研究从总体来说可分为宏观和微观两个方面。微观研究,主要以实验室为主要手段,需要应用许多基础学科,如生化、免疫、光电镜及生物学等技术,已从细胞水平到亚细胞及分子水平。宏观研究,主要以整个人体为观察单位,以临床观察、调查研究及统计学分析为主要手段,需要应用流行病学和医学统计学等方法。不论是宏观或微观研究都非常重要,不可偏废。而作为临床医师应多从宏观方面进行临床科研。宏观临床科研设计一般较难,因为其研究对象是病人,不象微观研究是纯种动物,而且容易产生偏倚,导致研究结果被歪曲,因而临床科研设计就显得非常重要。此外,作为一名医师,应该具备三种能力,分别为寻找临床科研资料的能力、解决临床疾病的能力及评价文献及临床论据的能力,其中寻找临床科研资料的能力,即临床科研设计能力最为重要。总之,作为一名临床医师,应具有临床科研能力,以进一步推动医学的发展。下面从三个方面简单介绍一下临床科研设计:

　　1. 　明确几个概念
　　1.1 　偏倚(Bias)
　　一种系统误差,可发生于临床科研设计、实施及资料分析各阶段,从而导致研究结果歪曲。
　　选择性偏倚:主要发生在选择研究对象及对照组时,是抽取样本方法上的错误,造成抽取的样本有关变量不能代表总体。例如:某人欲研究西咪替丁与雷尼替丁对胃溃疡病治疗的疗效,将胃溃疡患者分为西咪替丁及雷尼替丁两组。结果西咪替丁组轻度病例较多,而雷尼替丁组重度病例较多,最后研究结果却为西咪替丁在治疗胃溃疡病方面优于雷尼替丁,而实际上雷尼替西优于西咪替丁。此种病情差别造成的疗效不同。就是选择性偏倚。
　　观察性偏倚:主要发生在对研究对象进行观察时,是资料观察方法上的错误。例如:在判断新、老药对肾绞痛的止痛效果时,疗效考核者已知道谁用新药,谁用老药,常会不知不觉地将新药的止痛效果评得好一些,老药差一些;病人本人也知道用的是新药,其心理状态亦会把止痛效果讲得好些,这就是观察性偏倚。虽然发生在采集资料阶段,但可在设计阶段予以控制。
　　混杂性偏倚:主要发生在对研究对象进行分析时,是资料分析方法的错误。例如:研究心肌梗塞的危险因素时发现饮酒可使心肌梗塞危险性增高,而事实上是饮酒组内有较多吸烟者,由于吸烟的混杂作用造成饮酒和心肌梗塞有联系,这就是混杂性偏倚。
　　1.2 　对照原则(Control)
　　是临床科研及疗效评价最主要的原则,任何治疗必须与其它治疗方法进行比较,才能显示其价值所在。
　　1.2.1 　重要性
　　A、目前对大多数疾病的自然病程还不能完全预料,对某一具体病人的判断,则更为困难,甚至有些疾病存在自限性,因此,若无对照,就不能反映治疗的真实结果。
　　B、在临床疗效考核中,受试对象将受到许多特别的注意,而病人自己也注意到他正在接受某种新疗法。这样易造成所谓的“霍桑”(Hawthrone) 效应,即病人因为特别注意而更多地向医生报告好的结果,而实际上由治疗本身所带来的疗效并没有那么多。若无对照,就无法区分是霍桑效应还是疗效。
　　C、设立对照组是确定治疗不良反应或并发症发生率的可靠方法。
　　1.2.2 　类型
　　A、平行对照试验: 在一项研究中,对治疗组和对照组同时进行随访观察,比较其最终结果,作出疗效评定结论。
　　B、交叉对照试验:首先按随机方法将研究对象分成A 组和B 组,A 组先用需要考核的治疗措施,后用对照措施;而B 组则先用对照措施,后用需要考核的治疗措施。其优点是节省样本,可自身治疗前后对比,但缺点为第一阶段的治疗对第二阶段产生残留影响,影响结果判断。
　　C、历史性对照:在少数难以进行同期平行对照研究的情况下,而采用与以往未接受此种治疗同类病人的结果相比较,或与以往的标准疗法相比较,缺点易产生偏倚。
　　1.3 　随机化原则(Random)
　　即把所有受试对象随机分配到治疗组和对照组中去,使每个受试对象都有同等机会被分配到各研究组中,从而使各种预后因素均匀的分布于各研究组,达到各组可比的目的,是消除选择性偏倚的方法。
　　1.4 　盲法原则(Blind)
　　即设法使受试者和/ 或研究者不知道各组受试者所接受的实际内容,是种消除观察性偏倚及霍桑效应的方法。它又分为单盲及双盲二种。单盲即在临床试验中,只有受试者是盲的,这样可以避免来自受试者主观因素所造成的偏倚。优点是研究者知道病人用药的具体内容,因而有利于保证病人在临床试验中的安全性;缺点是仍不能避免研究者、疗效考核者主观因素所造成的偏倚。双盲即在临床试验中,疗效考核者和受试者都不知道所给予的真实治疗内容。优点是减少了来自考核疗效的临床医师和受试者两方面主观因素所造成的偏倚;缺点比较复杂,执行起来比较困难,而且在试验过程中须有一名第三者监督整个试验过程,包括不良反应的监督,以保证试验顺利和安全地进行。
　　1.5 　DME(设计、测量及评价,De2sign ,Measurement and Evaluation)
　　是一种科学的方法学,在临床科研中具有极重要的应用价值。
　　设计:即临床研究方法及观察方法的规划,是科研实施前最重要的内容。主要包括科研目的、研究方法、研究对象、样本大小、干预试验的具体方法、资料收集及分析的方法、有无采用卫生经济学原理及所需财力及物力的预算。
　　测量:用定量的方法来衡量和比较各种实验现象,包括硬数据及软数据,计数资料及计量资料。
　　评价:即运用科学方法制订出某些规则,运用这些规则来评价各种临床数据(如症状和体征等) ,实验数据及各种临床研究的结论,以检验其真实性和实用性。

　　2. 　临床科研设计的基本类型

　　2.1 　病例报告(Case Report)
　　是有关单个病例或10 个以下病例的详尽临床报告,是对罕见病例进行临床研究的一种重要方式。但由于病例报告是高度选择的研究对象,故而特别容易产生偏倚。由于少见病占人类疾病的相当大的比例,因此病例报告仍是对罕见病进行临床研究的一种重要方式。对有价值的报告,应当工作做得深入仔细。如病例报告1 例罕见类型的白血病,应当包括完整的临床、细胞学、组织学、电镜、免疫学和遗传学等资料,这样才能为临床提供宝贵的线索。
　　2.2 　病例分析(Case Analysis)
　　与病例报告相似,但报告病例较多,都在10例以上。但所获得的结论仍有局限性,仅能代表所报道的病例。
　　2.3 　横断面研究( Cross Sectional Study)
　　又称普查(Survey) 通常将被研究的人群进行随机抽样,对抽取的对象进行调查,了解某病或某些研究因素的发病情况。适用于多发病、慢性病的一种定量的研究,而不大适用于罕见病或病程短的疾病。
　　2.4 　病例对照研究( Case Control Study)
　　是一种回顾性调查研究,从现在回顾过去,调查患有某病的病例组和不患该病的对照组在发病前是否有暴露情况,从中找出该因素和某病是否存在联系及联系的程度,多应用于少见病致病因素的研究。优点是省人、省钱、省时,且可同时分析许多因素,缺点是易产生偏倚。
　　2.5 　队列研究(Cohort Study)
　　是一种前瞻性调查研究方法,是将被研究人群按照他们是否暴露于某一因素分成二组,好比两个队列,然后分别随访若干年,比较暴露组和未暴露组疾病的发病率或死亡率,多用于最重要科学研究。优点是结论可靠、确定,且可研究一个因素和多个结局的关系;缺点为费钱、费时、费人。
　　2.6 　序贯试验(Sequential Analysis)
　　与一般预先确定好样本含量,要待试验全部完成后才进行分析不同,它事先不规定样本含量,是试验一个或一对受试者后即进行分析,待一旦可下结论时立即停止试验,比较适合临床试验。优点是避免盲目加大样本而造成浪费,又不致于样本过小而得不到应有的结论;缺点是观察指标不易太多。
　　2.7 　随机对照临床试验(Random2ized Control Trials)
　　是一种前瞻性研究,是将研究对象随机地分配到试验组(治疗组) 和对照组,研究者将干预处理(治疗措施) ,给予试验组而不给予对照组,从而观察两组差异的一种实验研究,是检验一种假设最有力的武器。优点结论可靠;缺点是存在医德问题。

　　3. 　临床科研设计的主要步骤及内容
　　3.1 　提出问题、建立假设、选题立题
　　选题立题是临床科研设计的核心关键。一个完整的、严谨的科研题目,一定要经过一段时间思考和酝酿过程。首先在临床实践中要善于发现问题、提出问题,然后带着这些问题查阅大量文献,了解国内外这些问题的研究近况,使自己的认识系统化、深刻化及完善化,然后提出假说。建立科学的假说是选题的灵魂,假说水平的高低决定了科研成果水平的高低,因为临床科研本身就是提出假说、检验假说和获得结论的过程。有了科学的假说才能选题立题。选题一定要考虑其价值及水平,题目一定要新颖,而不是重复前人已有肯定结论的工作。当然选题时亦应考虑其可行性,包括科研人的人力、物力及技术力量等。在上述过程中其中发现问题最为重要。发现问题需建立在善于观察,善于思考及拥有丰富的理论与实践基础之上。
　　3.2 　选择最恰当的临床科研设计方案
　　首先,明确所研究课题的类型,然后选择合适的方案。

　　B 疗效评价:可采用随机对照临床试验及序贯分析。
　　C 诊断试验评价:可采用随机对照临床试验。
　　D 疾病的预后及自然病程研究:可采用队列研究。
　　E 有关疾病在人群中的分布研究:可采用横断面研究。
　　F 罕见病介绍:采用病例报告及病例分析。
　　3. 3 　样本的估计
　　应考虑下列因素:
　　A 　第一类错误出现的概率(犯假阳性错误的概率) ;
　　B 　第二类错误出现的概率(犯假阴性错误的概率) ;
　　C 　研究对象间的变异大小;
　　D 　组间判别的大小;
　　E 　数据资料的类型及统计方法。
　　3. 4 　如何防止偏倚
　　采用随机、双盲、对照的原则。
　　3. 5 　资料分析方法及统计方法的选择
　　A 　计量资料:可采用“t”、“u”检验、方差分析;
　　B 　计数资料:可采用“x2”检验;
　　C 　单因素相关分析: 可采用相关回归分析;
　　D 　多因素相关分析:可采用logistic多因素回归模型。

《海南医学》2001年 第12卷 第9期