临床科研的选题、设计和论文的撰写(1)
林果为　复旦大学医学院 　
　　　　　　蔡　端　复旦大学医学院附属华山医院外科

　　临床科研的选题原则　　
　　临床科研系指以病人为研究对象的医学科学研究,其目的是提高诊断水平、治疗效果、改善预后和进行疾病病因的宏观研究。随着我国临床流行病学研究的深入发展,临床科研方法已有重大进展。临床科研方法不只是应用病例报告、病例分析来总结临床经验,并采用病例对照研究、队列研究、随机对照研究、交叉研究设计等方法研究有关临床问题已有不少文章,所采用的统计方法也从单因素分析进入到多因素分析,且Logistic 回归模型、Cox 模型等也逐渐应用于临床研究论文中,多中心研究设计的论文也逐渐增多,使临床科研水平有了很大提高。但从根本上来说,要提高临床科研水平,缩短与国外临床科研水平的差距,还需提高临床科研选题的水平,这是关键问题。选题观点是否正确和选题的方法是否恰当不仅直接关系到临床科研的水平和成果的大小,而且与临床科研的成败、研究的效率都有密切关系。选题是临床科研的起点,但其贯穿着临床科研工作的全过程,且自始自终处于主导地位,是科研设计和实施的指导思想,从这一角度来说,选题比科研方法更重要。选题就是要正确发现和提出问题。这些问题有的来自于临床实践,有的来自于文献资料,所谓正确就是所提的这些问题要符合科学的认识规律。提出新问题、新假设比完成一项科研工作更难,没有好的科研假设,再好的科研方法也不会有好的科研成果。临床科研选题应符合下列原则。
　　1. 应选择疾病负担大的病种进行研究　　
　　疾病负担(burden of disease) 是指疾病对人群危害以及对社会、经济所造成的影响程度。研究疾病负担可以帮助我们确定医疗卫生工作的重点。近年来人们又把疾病负担研究扩大到全球,这就是1993 年首先由世界银行发展报告中提出的“ 全球疾病负担”(global disease burden , GDB) 的概念。1996 年由哈佛大学公共卫生学院、世界卫生组织和世界银行共同编写出版的《全球疾病负担》,对全世界到2000 年疾病谱的改变及各种疾病负担情况都作了详细介绍。常用的测量疾病负担的指标包括3 方面: ①发病指标:如发病率、罹患率、患病率; ②死亡指标:如死亡率、病死率; ③残疾失能指标:如病残率[ 指某一人群中,在一定时期内每百(或千、万、十万) 人中实际存在的病残人数] ; ④潜在减寿年数(potential years of life lost , PYLL) ,该指标仅考虑死亡率的水平, 而且考虑到死亡发生时的年龄估计对预期寿命的影响,可以帮助确定不同年龄组的重要疾病; ⑤伤残调整寿命年(disability adjusted life year , DALY) 是一可定量地计算因各种疾病造成的早死和残疾对健康寿命年损失的综合指标。疾病对人类健康带来早死与残疾两方面危害,这些危害结果均可缩短人类的健康寿命,其缩短程度可用DALY来表示。研究重点应放在高发病率、高病残率、PYLL 及DALY损失大的疾病,即疾病负担重的病种,简言之要研究常见病、多发病和危害人民健康大的病种,如心血管病、脑血管病、恶性肿瘤、呼吸系统疾病及新生儿疾病等都是疾病负担十分突出的疾病。随着社会的进步和医学的发展,疾病谱和疾病负担也不断在发生变化,如建国初期主要是感染性疾病包括传染病、寄生虫疾病的疾病负担非常严重,但随着经济发展、人民生活水平的提高、生活节奏的加快、生态环境的变化, 肿瘤及心脑血管等非传染性疾病、慢性病上升为主要健康问题,且在不同地区,疾病谱及疾病负担也存在差别,因此在选题时也须考虑上述情况的变迁。
　　选题的来源包括: ①国家级课题,如国家科技攻关项目、高技术研究发展计划项目和国家自然科学基金项目等,都涉及国家重大疾病的全局防治; ②部、省级研究课题,也涉及卫生部及地区重要疾病的防治; ③国际合作研究课题,系我国和国际医学界共同感兴趣的课题,如AIDS 及心脑血管疾病等; ④新药及新技术的临床试验,系药厂生产的新药经卫生行政部门审批合格后,在各临床药理基地进行的临床试验; ⑤自选题,系各单位及个人的自选题,这些课题是培养研究生和师资的基地,也是出国人员归来“用武”之地,同时也是申报上级课题的基础。不论哪一来源的课题都需遵循这条原则,当然国家级和省部级课题系经专家评审,政府主管部门批准,采取招标立题方式,这些课题一般也都符合这条原则。
　　2. 要有创造性、先进性和科学性　　
　　选题的第二个原则是所选的课题要有一定的创造性和先进性,要选择前人没有解决或没有完全解决的问题,研究的结果应该是前人不曾获得的成就。没有探索性、缺乏创造性、只是重复前人做过的工作,不能算作真正的科研。大量重复外国人做的工作,即使在国内算是领先或国内先进,也不会有创造性,只能说是与国际接轨罢了。科研劳动的特点就是创新。因此,选题、立题是一项非常繁重的工作,决不是随便想个课题出来做做就可以把临床科研做好的,没有扎实地掌握该领域基础理论和深入的信息资料,是不可能有好的科研假设的。在当前信息时代,只有利用各种信息工具,如检索工具、Cpchrane 光盘等,充分掌握该领域国内外的信息和动态,然后经过充分思索,才能有好的选题和立题。那种将国外已经应用而国内尚未开展的新的实验方法移至国内,然后挑选一些病人采用类似方法测定一下而获得一些结果,这也不能算是创造性的工作。选题、立题要有创造性和先进性,还必须与科学性相结合,所提出的新问题、新假设、新思路必须符合客观规律,而不是胡思乱想。因为临床科研的研究对象是病人,因此任何新·附4 · J Surg Concepts Pr act 2002 ,Vol . 7 ,No. 5? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.的药物或新的诊断措施,在进行临床试验前必须要有足够的科学依据,并证明是安全有效。例如,新药的临床研究在临床试验前必须具备详细的药理和毒理资料,有可靠的基础医学实验研究的结论,同时还必须有第一期临床试验的结果, 一期临床试验是选择少量健康志愿者进行试验,以确定新药的临床治疗剂量范围,测定新药代动力学及其生物利用度以制订安全有效的给药方案,并观察人体对药物的耐受性和不良反应,然后才能立题,并在病人中进行第二期临床试验。
　　3. 要有临床意义和临床价值　　
　　临床科研的目的是提高诊断水平和治疗效果、改善预后及通过疾病病因学研究提出疾病的预防措施和新的治疗方案。事实上,临床实践是临床科研选题的丰富源泉,在日常临床实践中,无时无刻不面临着许多诊断问题、治疗问题、病因问题和如何估计预后等等。这些问题中不少是具有研究价值的课题。随着循征医学在临床中的普及,不少诊断方法和治疗措施有待于科学评价。随着医学模式的转变,临床医学是一门综合性的学科,不仅涉及生物医学,而且涉及临床经济学、药物经济学和医学社会学。如药物经济学,其评价哪一种治疗方案的成本- 效果最佳,宜于临床推广。又如医学社会学,其研究的是肿瘤治疗后病人生存质量(quality of life) 等,这些都是值得研究的临床问题。放着这些临床上有实用价值的课题不去研究,而一味地追求那些所谓“高、精、尖”的课题又不解决临床实际问题,只会将临床科研选题引入误区。
　　4. 具有可行性
　　临床医学研究的可行性,在选题时也必须予以足够的考虑。首先,选题要符合医德有关规定。自1970 年起,一些发达国家如美国、澳大利亚、加拿大、欧盟国家、日本、北欧等国家先后制订了临床试验管理规范(good clinic al prac2tice , GCP) 。“规范”规定:临床试验必须符合赫尔辛基宣言和国际医学科学组织委员会关于人体生物医学研究的国际道德指南中的道德原则,内容包括保护受试者权益和隐私的规定,临床试验前需经伦理委员会审批并应获取受试者的知情同意。同时,选题时还必须考虑完成课题的必要条件,包括课题必需的仪器设备、实验条件、必要的人员配备、足够的经费资助及合理的时间周期等。如果这些条件不能满足或根本没有条件,即使所选课题有创造性、科学性又具有临床价值,也无望成功。
　　
　　临床科研设计的基本类型　　
　　临床科研设计的基本类型种类很多,归纳起来可以分为观察性研究(obs ervational studies) 和试验性研究两大类,后者即临床实验(clinical trials) 。试验性研究设计者可以人为地控制条件,随机分组,有目的地设置各种对照,直接探讨某研究因素与疾病的联系。因此试验性研究的论证强高较高,结论比较可靠。常用的临床试验有随机对照试验(randomized controlled trials) 、非随机同期对照试验(non - ran2domized concurren t control studies) 、历史性对照试验(historicalcontrol studies) 、前后对照试验(bef ore - after study) 、序贯试验(sequential trials) 及交叉对照试验(cross - over design) 等。
　　观察性研究和试验性研究最主要的区别是前者不能由研究者人为地控制试验条件,分组系自然形成,只能尽量地控制非研究因素的影响,以求得结论的真实性,因此研究的论证强度常不及试验性研究。临床上常用的观察性研究有描述性研究(descriptive studies ) 、横断面研究(cross sec2tional study) 、病例对照研究(case control study) 、回顾性队例研究(retrospective cohort study) 和前瞻性队列研究(prospectivecohort study) 等。描述性研究是对疾病或临床事件的各种特征进行描述,并进行初步分析和推论,为进一步研究提供线索,因此是临床科研的初步阶段,包括病例报告(case re2port) 、病例分析(case s eries) 和经验总结等;横断面研究通常归于描述性研究中,但其研究设计较其他描述性研究严密、规范,因此科学性较其他描述性研究为强;病例对照研究、回顾性与前瞻性队列研究设计较规范,并设立对照组进行比较性研究,其论证强度较描述性研究和横断面研究为高, 因此又统称为分析性研究,其可进一步分析和推论、模拟试验性研究,尽可能使研究结果真实可靠。分析性研究和试验性研究是临床研究的深入阶段。
　　此外,临床科研设计的基本类型尚可依据研究过程或观察过程的时间顺序分为回顾性研究( retrospective stu -dies) 和前瞻性研究(prospective studies) 两大类。从现在调查以前发生的临床事件或使用以往保存的临床资料进行分析总结,称为回顾性研究,凡从现在随访到将来某一时点下结论的研究称为前瞻性研究。试验性研究以及大部队列研究都是前瞻性研究,所有病史分析和病例对照研究都是回顾性研究。前瞻性研究系按照严密的科研设计方案,在研究者的观察下进行,因此所获得的资料比较可靠,结论可信程度高;而回顾性研究需要收集以往发生的临床事件资料或收集以往保存的临床资料进行研究,除了有回忆性偏倚(recall bias) 外,还有一个最主要的缺点,就是资料不全,因为以往的资料并非是按研究者要求记录的,因此不是缺这就是缺那,从而影响研究结果的正确性,但回顾性研究容易进行,科研周期短。
　　1. 病例报告和病例分析
　　病例报告(case report) 是有关单个病例或10 例以下病例的详尽临床报告,系对罕见病进行临床研究的主要形式,也是惟一的方法。病例报告至今仍是研究临床医学的重要方法之一,据Fletcher 的统计,国外的主要医学期刊,大约20 %～30 %的原著中刊登10 例以下的病例报道,那种认为病例报告论文是价值不大的文章是毫无根据的。尤其是对人类新发生的疾病或临床事件的首例报告,具有重要参考价值。例如浙江医科大学附属邵逸夫医院内科报告一例鞭节舌虫病,系世界上首例报告(中华内科杂志1996 ,35 :747) ,系食五步蛇胆及血而感染。许多疾病首次认识都是通过病例报告形式,例如莱姆病(Lyme disease) 等。病例报告由于能详细描写该病例的临床经过和治疗经过,因此有时可以阐明实验室中尚不能证实的发病机制,例如某例诊断为血小板减少性紫癜,追问病史,起病前服用磺胺药,疑磺胺药引起,停药后血小板恢复正常,数年后再次误服磺胺药,又发生严重血小板减少性紫癜,从而证实磺胺药和血小板减少紫癜的发病关系。由于病例报告是高度选择的研究对象,因此极易发生偏倚,尤其是关于治疗成功的个案报道,因为杂志编辑部不愿报告治疗无效的病例;并且病例报告不能估计疾病或临床事件的发生频数,也不能估计机遇的作用,因此有时报告两个罕见临床事件同时存在被认为有生物学意义,而实际上常是机遇所造成。因此对病例报告的结论要有正确的估价。病例报道在研究中的意义是为进一步临床研究提供线索,是临床研究新思路的丰富源泉,而不能用于论证科研假设。
　　成组的病例分析(case series) 的意义和病例报道相似,但报道的病例数增多,至少在10 例以上,因此可以分组比较,进行统计学显著性检验,并且可以估计机遇的作用大小,是总结临床经验的重要研究方法,尤其是数百例、上千例的大宗病例分析,有重要的临床价值,对临床医师诊断和治疗决策有重要参考价值。例如协和医院报道的《不明原因长期发热110 例临床分析》(中华内科杂志,1998 ,37 :605) ,对不明原因长期发热(FU O) 的病因进行了统计分析:感染性疾病52. 7 %(其中结核病占感染性疾病的46. 6 %) ,自身免疫性疾病占19. 1 %(其中Still 病占42. 9 %) ,肿瘤性疾病占6. 4 % ,其他疾病占14. 5 % ,原因仍未明者占7. 3 %。虽然上述数据系构成比,但对临床医师作出诊断决策时有参考价值,大家都知道不明原因长期发热是内科的疑难病症,诊断十分困难,上述统计数据可以供临床医师诊断决策时参考。中国医学科学院血液学研究所和协和医院报道的《中国阵发性睡眠性血红蛋白尿症特点:658 例临床分析》(中华血液学杂志,1990 ,11 :491) 是迄今为止国内报道阵发性睡眠性血红蛋白尿症病例最多的系列病例分析,总结出此病在我国的发病特点:是男性多于女性(男∶女比为5. 3∶1) 、发病年龄较小(中位年龄28 岁) 、以血红蛋白尿为首发症状(23. 5 %) 及血栓发生率(占2. 3 %) 均较国外统计数为低等,说明我国的病例与国外相比有许多不同点,这些特点不通过大宗病例分析是不可能获得的,探索这些差异有助于研究阵发性睡眠性血红蛋白尿发生机制和分子遗传学的特点。因此病例分析只有有严格的诊断标准,并多方核实研究资料的可靠性,其研究获得的数据在临床上还是有较大参考价值的。但必须注意病例分析并无严格的科研设计,并不作样本含量估计,没有合适的对照,且为回顾性研究,因此在下结论和推论时应持慎重态度。例如国外资料有好几篇病例分析报道腰背痛的病例应用MRI检查发现多数均有腰椎间盘的异常,从而推测这些病例发病和椎盘异常有关,1994 年新英格兰医学杂志发表了MRI检查98 例无症状志愿者发现2P3 志愿者也有椎间盘异常,说明上述推论完全是巧合。
　　总之,病例报告和病例分析都属描述性研究,由于缺乏严密的设计和规范的对照分析,科学性差,论证强度低,因此只能作为分析性研究和试验性研究的基础研究及临床经验的总结。但描述性研究容易进行,临床医师面临大量临床资料和病史记录,随时都可以拿来总结分析,所需时间短,不需要很多的人力和物力,就能对临床上各种问题进行研究,并可迅速提出有关线索与假设。因此至今仍是临床医师应用的主要研究设计方案。
　　2. 横断面研究
　　横断面研究(cross - sectional study) 是在某一时点或相当短的时间内(如1 天、1 周或1 月) 对某一人群中有关疾病或临床事件的患病(或发生) 状况及其影响因素进行调查分析, 因此又称为现况研究或现患率研究(prevalence study) 。现况研究的目的是了解某一疾病或临床事件的发生状况及其影响(暴露) 因素,根据不同研究目的可获得不同的结果,如患病率、抗体阳性率、抗原携带率、实验室指标的阳性率、治疗疾病的有效率、疾病的伤残率和病死率等。诊断试验评价的科研设计可以视为特殊形式的横断面研究,因此临床研究中横断面研究设计方案应用甚广(表1) 。
　　虽然横断面研究通常归于描述性研究的范畴内,但与前述的描述性研究相比,其研究设计较前者为严密,需要计算样本大小,在选择研究对象、抽象方法、影响(暴露) 因素的调查及结果的分析等方面均较前述描述性研究规范。又可以对病人(或事件发生者) 与非病人的特征及其影响因素进行某些比较性研究和分析,因此科学性较强。现况研究主要通过普查和抽样调查方式进行,研究目标人群的疾病或临床事件的发生率及其暴露(此处暴露是指广义的含意,包括诊断和防治措施) 状况。普查是对选定的目标人群所有对象都进行调查,抽样调查是随机抽取目标人群中的样本人群作为对象,如是抽样调查,则所抽取的样本人群是否能借助目标人群,代表性最好的抽样方法应是随机抽样。全国糖尿病研究协作组的“我国14 省市30 万人口中糖尿病调查报告”是我国首次在全国范围内进行的糖尿病患病率调查,获得我国糖尿病的实际患病率为0. 609 % ,这项研究对我国糖尿病的分布以及制定我国糖尿病防治规划都有十分重大的意义。评价这项研究结果的正确性要考虑3 方面问题: ①所抽取的30 万人口作为研究对象的代表性怎样; ②所应用的筛查试验本身具有一定灵敏度和特异度,可以影响调查结果; ③糖尿病诊断标准的确定可以直接影响糖尿病的检出率。因此这种类型的研究在科研设计过程中需要考虑解决不少问题才能使研究得出可靠结论。
　　横断面研究基本上属描述性研究,其论证强度较低,用于病因P危险因素或预后P预后因素研究时,因为是同时调查疾病和影响(暴露) 因素,没有因果时间关系,不知何者为先,何者为后,如果危险因素和预后因素都为家族史或遗传基因标记,则因果关系尚可以明确,如都为实验室检

查结果和精神心理状态的变化,则因果关系甚难明确。因此横断面研究设计的主要功能是普查或抽样调查获得的患病率以及用于诊断试验的评价,而对防治、病因、预后研究,只能是提供线索或推论,从而为进一步作分析性研究和试验性研究打下基础。此外,大规模的普查需要投入大量人力物力,在进行研究前需要认真考虑。
　　3.病例对照研究
　　病例对照研究(case - control study) 系一种用于分析暴露(exposure)和疾病(或临床事件)之间因果关系的分析性研究设计方案。是选择具有所研究疾病(或临床事件) 的一组病例组与一组无此病(或临床事件)的对照组,调查他们的暴露情况,比较两组的暴露率或暴露水平的差异,以研究该疾病(或临床事件)与暴露的关系。如果病例组的暴露率或暴露水平明显高于对照组,则认为该暴露因素与疾病或事件有联系。这里“暴露”这个术语是来自于流行病学,而用于临床流行病学研究则有“接触”、“受到”、“具有”等含义,指“暴露于某些危险因素”、“具有某种预后因素”或“ 接受某种诊疗措施”等。病例对照研究有下列特点: ①研究对象分成病例组和对照组并不是随机化分配,而是按有无被研究的疾病或临床事件来分组,因此病例组与对照组是自然已经形成的,并不为研究者主观控制; ②所调查的研究因素包括危险因素、预后因素及诊疗措施,是由研究者从现在对过去的回顾而获得,因此是回顾性研究; ③从因果关系的角度看,是先有疾病再去调查暴露情况,分析暴露和疾病的联系,因此系由果推因的研究。复旦大学附属华山医院的“药物和获得性再生障碍性贫血发病的关系”,选择160 例获得性再生性障碍性贫血和320 例对照,采用医院内1∶2 配对的病例对照研究方法来调查药物和再生障碍性贫血发病的联系(中华内科杂志,1986 ,25:3)就是按照这种研究设计方案做的课题。病例对照研究的应用范围很广,可应用于病因P危险因素的研究、预后P预后因素的研究及防治效果的研究等,但最主要的是应用于病因P危险因素的研究。
　　病例对照研究设计方案的优点: ①病例对照研究所需的样本量较小,因此适宜于少见疾病的研究,如恶性肿瘤的病因和危险因素研究,病例对照研究设计是最常用的方法,因为如采用队列研究常需要很大样本,有时甚至不可能做到; ②由于调查暴露情况是采用回顾方式,因此适用长潜伏期疾病的研究,如化学因素致癌作用需10～20 年,如设计前瞻性研究则需要观察10～20 年才能下结论,造成科研周期过长,影响科研成果的及时发表,而病死例对照研究则可以很快出成果,且队列研究有时要对病例造成一个暴露环境简直是不可能的事,而病例对照研究就没有这个问题; ③病例对照研究允许同时调查许多因素与研究疾病的联系,并可使用病史记录作为数据的来源; ④采用病例对照研究设计方案可省人、省时、省钱,科研周期短,容易出成果。
　　病例对照研究设计方案的缺点: ①病例对照研究选择合理对照十分困难,对照组的选择系由研究者自行选择,难免产生偏倚,且暴露水平和暴露率的测量是在患疾病之后回顾而获得,因此特别容易受到回忆性偏倚的影响,尤其是设计不规范的病例对照研究更易受到各种偏倚的影响,从而影响研究结果的正确性; ②论证强度不及队列研究和试验性研究,因此当病例对照研究得出的结论有争论时,应进一步设计队列研究加以证实;③病例对照研究不能计算发病率,只能计算近似的相对危险度,用优势比来估计。
　　4.队列研究
　　队列研究(cohort study)也是一种用于分析暴露和疾病(或临床事件)之间因果关系的分析性研究设计方案。其是把一群研究对象按是否暴露于某因素分成暴露与非暴露(对照组) ,随访适当长的时间,比较两组之间所研究疾病(或临床事件) 的发生率(发病率或死亡率)的差异,以研究疾病与暴露之间的因果关系。队列研究的特点是: ①研究对象按暴露与否分组,其暴露与否在客观上已经存在,研究者是不能控制的,并且是暴露在前,疾病在后,因此从因果关系看,是由因找果的研究; ②研究需要有一段纵向的随访期,病例与对照在随访期内逐渐自然形成,未经选择,因此队列研究是一种前瞻性的研究或纵向的随访研究; ③能直接计算两组的发病率、死亡率和相对危险度,并且可以调查一个暴露因素和多个结局(疾病或临床事件)的关系。
　　队列研究可按研究时间不同分为: ①前瞻性队列研究(pro2spectiv e cohort study) ,系从“现在”开始收集队列,随访至“将来”某一时点下结论; ②回顾性研究(retrospective cohort study) ,系过去形成队列,从随访至下结论。一般前瞻性队列研究设计比较合理,收集的资料常正确可靠,而回顾性队列研究常采用过去为其他目的收集的资料,因此质量常受到影响。所谓“发病率研究(incidence study)”,即在无该病的易感人群中,经过随访观察到某一时点,统计新发病例数,获得发病率的资料,实质上也是一种队列研究。
　　队列研究设计在临床医学研究中应用甚广,不论在病因和危险因素的研究、预后和预后因素的研究、防治效果远期疗效的考核等都可以应用,特别是在预后研究及病因危险因素研究中有重要价值。在病因研究中有时试验性研究不可能实施,该时队列研究是一种最好的研究设计方案。例如著名的Framing2ham研究就是一项经典的队列研究, 始于1949 年,从发信至Framingham镇(近波士顿) 10 000 名年龄30～59 岁居民中抽取5209 名男性和女性居民,其中5 127 名初检时无冠心病,共随访30年,每2 年1 次检查以发现有否患冠心病,从该研究发现的高血压、高胆固醇血症、吸烟、糖耐量减退及左心室肥厚是重要的危险因素。
　　队列研究设计的优点: ①可设立前瞻性的同期对照,除有无暴露因素接触外,各队列中纳入的观察对象、诊断标准和纳入P排除标准以及观察指标与项目等都可做到标准化,因此论证强度高、可靠性强。但暴露因素的接触与否是自然形成的,并不能由研究者控制,这是试验性研究的最大区别,除此以外,设计的逻辑性可能和试验性研究相似; ②由于设计方案是暴露在前,患病(结局) 在后,因此确定暴露没有偏倚,获得的结论可靠性强;由于前瞻性随访观察,不易有回忆性偏倚; ③可研究暴露因素和多个结局(疾病或临床事件) 的关系; ④可直接计算发病率和相对危险度,因果关系颇为明确。
　　队列研究设计的缺点: ①在发病率很低的疾病往往需有很大的样本数,且有些暴露因素从接触至发病需很长的潜伏期,因此费时,投入人力物力较大,不适用于少见疾病的研究;由于投入人力物力较大,因此只能用于解决关键的临床研究问题,一般性的病因和危险因素研究仍应借助于病例对照研究; ②由于队列研究属观察性研究,分组是自然形成的,暴露组和未暴露组在许多方面不尽相同,因此与试验性研究相比,容易产生偏倚,从而影响研究结果的正确性; ③容易发生失访偏倚,因为样本数很大,并要经过长期的随访,因此不免有失访,如失访率在10%以上就可能会影响研究结果; ④由于随访时间较长,在此过程中会发生许多事件或因素,很难判定最后出现的结果仅与所研究的暴露因素有关,而与其他曾出现或发生的事件无关。
　　5.试验性研究
　　临床的试验性研究又称临床试验(clinical trials) ,对各种条件的控制比队列研究更严格。临床试验也可看成是一种特殊类型的队列研究,所不同的是研究者可选择治疗组。治疗组和对照组可采用随机化方法。对干预措施和随访期间处理等, 研究者可根据研究目的加以控制,从而形成无偏倚的对照,使研究结果更可靠。由于研究者的操作类似于实验室研究,因此称为试验性研究或实验研究(experimental studies) 也可称为干预试验(intervention studies) 。
　　临床试验依据设置对照组方法不同,可以分为以下数种设计方案: ①随机对照试验(randomized controlled trials , RCT) ∶试验组和对照组的分组是采用真正随机化分配方法。RCT设计还可依据是否实行盲法(blinding) 分为单盲试验、双盲试验和开放试验(open 或open label) ,后者不实行盲法。随机对照双盲试验(r andomized , controlled , blinded trials) 被认为是最佳标准的临床试验。②交叉试验(cro ss - over design , COD) ∶COD 是RCT的一种特殊类型。合格的研究对象先随机化分为A 组和B 组,第一阶段A组为试验组,B 组为对照组,第二阶段两组交替,B 组为试验组,A组为对照组,第一阶段与第二阶段试验之间就应安排一个洗脱期,目的是让体内药物安全排泄掉,效应完全消失,然后才进行第二阶段试验, COD 不仅有组间对照, 并且有自身对照。③自身前后对照试验(before - after study)∶自身前后对照试验实质上是自身对照试验,不分组,第一阶段视为试验阶段,第二阶段视为对照阶段,两个阶段之间也需设置洗脱期。那种不按上述设计将药物治疗前后进行比较,不能算作自身对照,只能作为无对照处理。④非随机同期对照试验(non -randomized concurredt control studies)和历史性对照试验(histori calcontrol studies)∶系对照组并非由随机化方法决定,而是依据不同地点不同时间选择,前者系不同医院之间的对照,后者系不同时间的前后对照,这些对照组的选择常存在偏倚,两组基线状况(base line)往往不一致,从而影响研究结果的正确性,因此应用有一定局限性。⑤序贯试验(sequential trials) ∶临床科研设计一般都是预先确定好样本含量,要待试验全部完成后才进行分析,而序贯试验则事先不规定样本含量,且是每试验一对受试者后即进行分析,待可下结论时立即停止试验,这样既可避免盲目加大样本而造成浪费,又不致由于样本过小而得不出正确结论,因此有人称其为“最省抽样试验”。本法较适于临床试验,因为临床病人是陆续就医的,我们可陆续分析,及时下结论,无效立即停止试验。并且比较适用于单指标的试验,即观察指标不能太多,常用于配对如新药和老药、新药与安慰剂的配对比较等。序贯试验设计方案现已很少应用。
　　临床试验主要用于防治效果的评价研究以及作为一种干预试验用于病因的危险因素的研究,以前者应用更为广泛。中华内科杂志发表的“呋喃唑酮治疗消化性溃疡的双盲对照观察”(1984 ,23:195)系采用随机分组、双盲试验、安慰剂对照“; 舒巴坦- 头孢哌酮与头孢噻肟随机对照治疗细菌性感染207 例多中心临床试验”(1995 ,34:680)是采用区组随机化开放式平行对照多中心试验设计;“随机对照交叉试验对药物预防输血发热反应效果的评价”(1992 ,31:536) 系评价苯海拉明和氢化可的松预防输血发热反应的效果,系采用随机对照交叉试验(COD)设计方案进行评价的。
　　随机对照试验的优点: ①是一种试验性研究、前瞻性研究,是检验一种假设最有力的方法; ②试验采用随机化分组,使试验组与对照组间的均衡性好,增加了可比性,排除了很多非研究因素的混杂偏倚; ③有严格的诊断、纳入和排除标准,入选对象的均质性好,观察指标与判断标准统一,在很大程度上减少了偏倚的发生,双盲法的应用减少了测量性偏倚。总之,研究者可以根据研究目的控制整个试验过程,从而保证了研究的质量,可增加研究结果的真实性。
　　随机对照组试验的缺点: ①试验是在具有高度选择的病例中进行,删除了那些不典型病例、有加杂症的病人、预后差的病人及有禁忌证的病人,因此试验的内部真实性是好的,但研究结果的外推受到限制,下结论时要小心; ②由于对照组的病人没有得到应有的治疗,因此具有医德问题; ③由于研究设计严格,病人入选前要书写知情同意书,入选后病人可以拒绝治疗,因此试验的实施具有一定难度。
　　但是,比较而言,RCT的优越性远远超过其缺陷,对提高临床医学研究的水平具有无法估量的作用。
　　6 .多科性协作研究或多医学中心协作研究
　　多科性协作研究和多医学中心协作可以取得比单科性研究更有价值的结论。多中心协作研究方案的设计和组织实施比较复杂,难度较大,因此如设计不周,组织不力,则有可能失败。
　　

《外科理论与实践》2002年 第7卷 第5期