临 床 科 研 基 本 方 法
第五讲　临床疾病病因研究及其评价
董　卫 中国医科大学第一临床学院临床流行病学教研室
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　　临床疾病的病因研究是为了采取有的放矢的治疗措施,达到使病人早日康复、提高病人生存质量的目的。那么,何为病因呢? 那些能使人们发病概率增加的因子就可认为是病因, 其中某个或多个因素不存在时,人群疾病频率就会下降。致病因素致使病人发病是很复杂的,可能一种疾病有多种因素或一种因素可能导致多种疾病;一些因素有时可直接致病,一些因素有时可间接致病等。本讲讨论临床疾病病因研究。

　　1 　在临床医学中如何研究疾病病因
　　1. 1 从临床经验中总结　如临床发现原发性肝癌病人大多有乙型肝炎或肝硬化,提出原发性肝癌是否与乙型肝炎病毒感染有关? 当然这仅为病因假说。
　　1. 2 根据病因假说进行回顾性病例对照研究来探讨病因　病例对照研究虽然难以肯定疾病的病因因果效应,但可为进一步的前瞻性病因研究提供有价值的信息,并在临床实践中对病人的诊治提供有价值的信息。
　　1. 3 前瞻性研究以证实病因　如队列研究等。
　　1. 4 结合实验病因学研究和控制致病因素后的效应观察来验证疾病病因。

　　2 　临床医生应掌握疾病自然史与危险因素
　　2. 1 疾病自然史　是指在没有医疗干预的情况下,疾病自然发生、发展直到最终结局(自愈、自限、进展、恶化、伤残、死亡等) 所经历的过程。疾病自然史的发生、发展过程是在宿主、环境和病因相互作用下实现的,一般经历4 个阶段,即:易感阶段、亚临床阶段、临床表现阶段和疾病结局。有关急性传染性疾病的自然史已逐渐明确,而慢性非传染性疾病的自然史较为复杂,因其致病因素复杂、时间长,疾病早期不易引起人们的注意, 待到就医时,往往失去了最佳治疗时机。临床医生正确认识和掌握疾病自然史,无论从利用致病因素预防疾病,还是实行“三早”促进治疗及康复都有重要的意义。
　　2. 2 危险因素　指使疾病发生可能性增加的因素。疾病的危险因素可分为4 大类:
　　2. 2. 1 环境因素包括自然环境因素和社会环境因素　人们赖以生存的自然环境和社会环境直接影响着人类健康,如:居住在软水地区者患心肌病的机会明显高于其他地区;社会制度、经济发展水平、文化教育和科学技术水平、人们道德观等对人类健康也有很大影响。
　　2. 2. 2 个人行为危险因素　包括: (1) 不良嗜好,如吸烟、酗酒等; (2) 不良饮食习惯,如高盐饮食、烫、硬食、进食速度快等; (3) 不良文体活动习惯,如长时间打麻将、看电视、缺乏体育锻炼或在污染环境中锻炼等; (4)不健康的性行为引起的性病传播; (5) 不良医疗习惯,如有病乱投医、滥用药物、不遵从医嘱等; (6) 营养结构不合理,如偏食、少食蔬菜水果等; (7) 不良心理因素,如:生闷气、紧张、孤独等; (8) 不遵纪守法,包括不遵守交通规则等。
　　2. 2. 3 卫生服务因素　包括预防服务、医疗服务、康复服务等。
　　2. 2. 4 人类生物学因素　包括人类的一般特征、人体的免疫状态、人类的遗传因素、精神心理状态等。
　　2. 3 高危险因素　能使疾病发生的可能性更高的因素为高危险因素。不同疾病的高危险因素可能相同也可能不同。高危险因素分为: (1) 高危险环境:处于该环境的人群发生该病的可能性大; (2) 高危险人群:处于高危险环境中且具有危险因素的人群; (3) 高危险反应:对一般人不会引起明显危害的因素,可能使个别人发生严重的疾病反应。

　　3 　临床疾病病因的主要研究方法
　　3. 1 前瞻性研究　随机对照研究、队列研究,详见第四讲;
　　3. 2 回顾性研究　病例对照研究、病例组研究、病例报告,详见第五讲;
　　3. 3 横断面研究　即现况调查;
　　3. 4 生态学研究和联合研究等

　　4 　病因研究的评价
　　某种疾病与某些因素的联系单纯用统计学方法不能确定其联系是因果关系,应系统的对这种关系进行分析。当样本量足够大,病因假说验证无统计学联系时,那么,可疑因素与疾病无关;如果样本量足够大,病因假说验证有统计学联系时,应除外人为联系、虚假联系,之后还要确定是先因后果而不是先果后因,那么,可以将可疑因素判定为因果联系。病因研究评价原则、论证强度及决策效能见表1。

　
　
　　目前,病因评价主要依照以下9 条原则: (1) 病因研究结果是否源于人体试验。病因研究最可靠的结果是人体随机对照试验。前瞻队列研究虽然是从人体获得的结果,但可能存在偏倚,其结论不及人体随机对照研究。当然,仍有重要价值。( 2) 病因研究的因果相关性是否强。分析相关性的常用指标,随机对照研究及队列研究为RR 值、AR 值和EF 值;病例对照研究用OR 值。这些指标的值多大才有意义,要具体情况具体分析。(3) 不同研究的结论是否一致。如果在不同的地区或单位、不同研究者采用不同或相似的研究设计和方法,应用各种衡量指标,对某种疾病的病因研究的结论一致,那么,其结论较可信。(4) 因果效应时相顺序。在病因研究中,因果效应应是因在前,果在后,这一条很重要。只有前瞻性病因研究才能确定因果效应的时间顺序。(5) 致病因素的剂量- 效应关系。一是要看人体与致病因素接触的剂量和接触时间与发病是否呈正相关,同时还要充分注意机体的敏感性。(6)病因学的流行病学意义如何。流行病学在致病因素、机体和环境三个方面探讨病因, 常常为确定病因或危险因素提供重要的发现和有力的证据,进而为疾病的控制和消灭提供有价值的决策咨询。(7) 病因学效应的生物学依据是否充分。病因的生物学依据可来自人体的研究,也可来自动物实验以及比较动物学的发病因素的资料等等。生物学依据对病因学的肯定与否很有意义,但由于科学水平的限制,对其认识也要受到生物学本身水平的制约。(8) 疾病的病因是否有特异性。某一种病因只能引起专一疾病为有特异性。急性传染病的病因往往有特异性,慢性非传染性疾病的病因比较复杂,多无特异性。(9) 被研究的因果效应与其他研究有否雷同。这一条原则对病因研究的思维、方法和试验结果的认识,从不同研究的雷同方面可以得到互相支持。如有人提出宫颈癌可能与乳突瘤状病毒感染有关,尽管还无肯定性结论,但此学说与Berkett′s 淋巴瘤与其感染Epsin - Barr 病毒有关相雷同,后者已被肯定,前者尚待证实。当然雷同性不等于一致性。以上9条评价原则对病因学研究设计和评价具有重要的指导意义。当然,在一项病因学研究中不可能每一条都具备,仅作为研究的借鉴。
　　实例:一些患者以甲基多巴治疗高血压发生了抑郁症。甲基多巴是否为抑郁症病因? 现收集200 例病例进行对照研究,结果:计算RR(相对危险度) = (a/ (a+ b) ÷(c/ (c + d) ) = 2 ;AR(归因危险度) = (a/ (a + +b) ) - c/ (c + d) ) = 0. 1 ;EF(甲基多巴组病因学分数) =(RR - 1) / RR = 0. 5 ;EF(总体病因学分数) = (a/ (a + +b) ×(RR - 1) / RR = 0. 33。结论:RR = 2 ,甲基多巴有发生抑郁症的危险;甲基多巴组发生20 %的抑郁症中10 %应归于甲基多巴副作用(AR = 0. 1) ;甲基多巴发生的抑郁症中50 %为甲基多巴所致, EF (甲基多巴病因学分数) = 0. 33。上述病因因果关系强度指标表明高血压患者治疗后相当病例抑郁症的发生与甲基多巴有关。

《辽宁医学杂志》2000年 第14卷 第6期

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