临 床 科 研 基 本 方 法
第七讲　临床疾病治疗研究方法及其评价原则
董　卫　中国医科大学第一临床学院临床流行病学教研室
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　　临床医学的最终目的是通过正确的诊断、合理的治疗使病人的疾病治愈或最大限度的缓解。为此,正确地估计某一疗法的效果,避免意想不到的严重副作用的发生或对疗效的歪曲是十分重要的。20 世纪,医学史上曾有过惨痛教训,如反应停治疗妊娠呕吐,导致高达万例的“短肢畸形”,遗留数千残疾儿童! 为给病人以安全、有效、可接受的治疗措施,提高临床治疗的科学性、可靠性,应对临床治疗方法及其疗效进行客观的评价。疗效评价可以是对一种治疗方法进行评价,可以是对一种药物或不同的药物剂量或一组治疗方案等进行评价。临床流行病学的任务之一就是研究疾病治疗效果的评价方法以及评价已有的治疗效果的结论,明确其客观性和实用性。

　　1 　临床治疗研究的前提
　　1.1 必须遵循随机、对照、盲法的原则(详见“第二讲”) ;
　　1.2 必须保证治疗手段对人体无害(充分估计毒副作用) ,力求病人从中获得最大的效益;
　　1.3 必须充分估计实施研究的困难和复杂性;
　　1.4 必须保证受试者的依从性(指病人对临床治疗研究的合作程度) 。

　　2 　研究方法(详见“第二讲”)
　　2.1 随机对照研究;
　　2.2 非随机同期对照研究;
　　2.3 历史性对照研究;
　　2.4 交叉对照研究;
　　2.5 序贯试验适用于临床的药物序贯观察,需要的样本量少,一般可节约样本量30 % ,而且不需要预先确定样本量。该试验是病人陆续就医,陆续分析,然后决定下一步试验,直到判断出结果,因此,序贯试验可及时下结论,有效及时推广应用,无效及时停止。结果的计算也简便。其缺点是只适用于单指标的观察(请参看孙中行主编《临床流行病学》第2 版,辽宁科学技术出版社,1995) 。

　　3 　影响疾病治疗结果的常见因素
　　3.1 观察组与对照组的可比性对结果有影响　如两组年龄、性别、病情等分布情况是否可比。
　　3.2 样本选择的标准(诊断标准) 与疗效判定的标准　一般采用国际或国内通用的标准,如WHO 所制订的标准。
　　3.3 样本量大小对结果有影响　样本量过小,影响结果的真实性,样本量过大又将造成不必要的时间、人力、物力等浪费。
　　3.4 安慰剂效应　在临床研究中, 常给对照组安慰剂(placebo) 与观察药物进行比较,目的是避免主观因素产生偏倚。安慰剂是无药物作用且对人体无害的物质,外观与观察药物相同。但实际上,有时对照组使用安慰剂也有一定的“疗效”,甚至有时出现副作用,我们把这种情况称之为安慰剂效应。安慰剂效应可能使观察组和对照组的组间差异缩小。安慰剂效应与心理作用有关。
　　3.5 霍桑效应(Hawthorne effect) 　在临床疗效评价中,受试对象受到特别的注意而更多地向医生报告好的结果,实际治疗本身带来的效益并没有那么多,我们把这种现象称之为霍桑效应。霍桑效应可能夸大观察组与对照组的组间差异。如果设立对照组并采用盲法,可避免霍桑效应对结果的影响。
　　3.6 偏倚和机遇　任何一种临床研究中常见的偏倚(选择性偏倚、测量性偏倚、混杂性偏倚) 以及机遇都可能影响到治疗研究的结果,因此,我们在研究的设计、执行和统计分析时应注意克服(详见“第三讲”) 。
　　3.7 沾染和干扰　沾染和干扰同样对临床治疗结果有影响。我们把对照组使用或误用了观察药物称之为沾染。沾染可使观察组与对照组的组间差异缩小。我们把观察组使用或误用与观察药物有协同作用的药物称之为干扰。干扰可加大观察组与对照组的组间差异。
　　3.8 依从性　依从性不仅限于病人,也包括研究的执行人员。依从性分为完全依从、部分依从和拒绝依从。只有完全依从,才能达到我们预期的研究效果。因此,临床治疗研究时,一定要重视依从性问题。要对研究执行人员严格培训并做好病人及其家属的工作。研究中可能发生的副反应要充分估计并有所交代,一旦发生要及时处理,使病人及其家属理解与合作,以提高依从性。
　　3.9 疾病自然史　我们研究某一方法对某种疾病的治疗疗效时,应对该病的疾病自然史有所了解。疾病的自然史是指在没有医疗干预的情况下,疾病自然发生、发展,直至最终结局的全过程。众所周知,感冒一般的病程为7 天,目前尚无“特效药”,如果我们恰好在第5 天或第6 天给病人服用了某一种观察新药,病人刚好痊愈,因为我们了解感冒的自然史,不会得出该药有效的结论。
　　3.10 其他还有一些因素也对疗效研究有一定的影响　如医院内感染、病人的家庭情况,特别是经济情况、婚姻情况、个人心理因素、文化程度等,不一一列举。
　　总之,我们要排除非研究因素对疗效研究的影响,就要按照随机、对照、盲法的原则进行临床疗效研究,还要注意样本选择的代表性、可靠性等。

　　4 　临床疗效研究的常用评价指标
　　4.1 病死率(case fatality)
　　4.1.1 概念　某病患者中死于该病的频率。
　　4.1.2 公式　病死率( %) = 观察期间死于某病的例数/同期该病的总观察例数×100 %。
　　4.1.3 应用　短病程、易死亡时。
　　4.2 治愈率(cure rate)
　　4.2.1 概念　某病治疗患者中治愈例数的频率。
　　4.2.2 公式　治愈率( %) = 某病治愈的例数/该病的总受治疗例数×100 %。
　　4.2.3 应用　短病程、不易死亡时。
　　4.3 有效率(effective rate) (治愈+ 好转)
　　4.3.1 概念　某病治疗患者中治愈例数的频率。
　　4.3.2 公式　有效率( %) = 某病治疗有效的例数/某病治疗有效的例数×100 %。
　　4.3.3 应用　长病程、不易死亡时。
　　4.4 反应率(response rate)
　　4.4.1 概念　某病患者中经“干预”后出现某些改善证据患者的百分比。
　　4.4.2 公式　反应率( %) = 某些改善证据的患者例数/某些改善证据的患者例数×100 %。
　　4.4.3 应用　长病程、低死亡时。
　　4.5 缓解率(remission rate)
　　4.5.1 概念　某病患者中病情缓解的患者的百分比。
　　4.5.2 公式　缓解率( %) = 病情缓解的某病患者例数/患该病的总观察例数×100 %。
　　4.5.3 应用　长病程、低死亡时。
　　4.6 复发率(recurrence rate)
　　4.6.1 概念　某病病愈后一段时间复发患者的百分比。
　　4.6.2 公式　复发率( %) = 某病复发患者例数/患该病的总观察例数×100 %。
　　4.6.3 应用　长病程、低死亡;不易治愈、易复发时。

　　5 　疾病治疗研究的评价原则
　　5.1 　防治效果的结论是否是从随机对照临床试验中获得?若是非随机,具体情况如何?
　　5.2 　全部有关的临床结果是否如实做了报告?
　　5.2.1 对有效者进行了报告,无效者报告了没有?
　　5.2.2 对治疗的作用进行了报告,副作用报告了没有?
　　5.2.3 对主观改变进行了报告,客观改变报告了没有? 特别是:生存质量等报告了没有? 以上的结果是否为采用盲法的结果? 等等。
　　5.3 是否详细介绍了研究对象的情况,如病例来源、诊断标准、选入与剔除标准、病情、疗效判断标准、失访情况等等。
　　5.4 是否同时考虑到统计学的意义和临床的意义,可能有4种情况:
　　5.4.1 既有统计学意义又有临床意义,是我们所期盼的比较理想的结果。
　　5.4.2 有统计学意义但没有临床意义,因样本量足够大有时可显示统计学意义,但没有临床意义用处不大。
　　5.4.3 没有统计学意义但有临床意义,是否样本量不够大?增加样本量进一步观察。
　　5.4.4 既没有统计学意义又没有临床意义,在严谨设计、样本量足够大的前提下,这种结果可以启迪后人。
　　5.5 治疗方案的实用性如何?
　　5.6 在下结论时,是否包括了所有的研究对象,包括失访者、被剔除者、不依从者等。

　　6 　实　例
　　精致冠心片双盲法治疗冠心病心绞痛112 例疗效分析。
　　6.1 入选标准　男40 岁以上,女45 岁以上。心绞痛发作3次/ 周,其中,心绞痛典型者平时或痛发作时心电图呈心肌缺血改变或运动实验( + ) ;心绞痛症状不典型者均为心电图诊断明确者。
　　6.2 疗效评定　以1974 年全国冠心病与高血压病普查预防座谈会修订的标准。
　　6.3 观察方法　符合条件者112 例随机分为甲组61 例、乙组51 例,服药前后均检查心电图、肝功能、血、尿常规。双盲法观察精制冠心片(1 号) 与安慰剂(2 号) 交叉对照。药量6 片/ 次,3 次/ 日,4 周为一个疗程,各组均服用2 疗程。第1 阶段甲组服1 号、乙组服2 号;第2 阶段乙组服1 号、甲组服2号。观察期一律停用其他抗心绞痛药,允许心绞痛发作时含服速效含服片。
　　6.4 分组结果　甲组精致冠心片有效率7710 % ,安慰剂有效率812 %( P < 0101) ;乙组精致冠心片有效率8410 % ,安慰剂有效率2515 %( P < 0. 01) 。合计结果:精致冠心片有效率8014 % ,安慰剂有效率1611 %( P < 0. 01) 。
　　6.5 结论　精致冠心片治疗心绞痛与对照组比较差异非常显著。
　　6.6 评论　病例选择标准统一,采用随机分组双盲交叉对照法,两组均衡可比,避免了偏倚的发生,结果可靠、可信。

《辽宁医学杂志》2001年 第15卷 第2期

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