Evidence-Based Medicine

循证医学

一、 循证医学的定义:
循证医学(Evidence-Based Medicine, EBM)是最好的临床研究证据与临床实践(临床经验、临床决策)以及患者价值观(关注,期望,需求)的结合。EBM是运用最新、最有力的科研信息,指导临床医生采用最适宜的诊断方法、最精确的预后估计和最安全有效的治疗方法来治疗病人。EBM强调医师应认真地深思熟虑地将目前所得到的最佳证据,用于对每一个病人进行健康服务时的决策。使我们提供的医疗服务建立在目前所能获得的证据基础上。
传统医学是以经验医学为主,即根据医师的经验直觉或病理生理等来处理病人,根据经验和生物学知识阅读教科书请教专家或阅读杂志。现代医学模式是在经验医学的同时强调循证医学在仔细采集病史和体格检查基础上,要求临床医师进行有效的文献检索,运用评价临床文献的正规方法,发现最有关和正确的信息,最有效地应用文献即证据,根据证据解决临床问题,制定疾病的预防措施和治疗措施。
二、循证医学的历史起源:
循证医学的哲学与科学根基由来已久。作为21世纪的医学生,掌握学习现代医学模式,在临床工作中开展循证医学是十分必要的。随机对照试验是循证医学证据的主要来源。20世纪初,人类疾病的诊断与治疗往往处在对动物的科学理论及试验工作基础上,而二者之间缺少充分科学的相关联系。随着临床医学近几十年的迅速发展,人们越来越认识到动物试验不能取代人体试验,因为人体远较动物复杂,而且人体受思维、语言、社会、心理等的特殊影响,因此对长期以来单纯根据病理生理机制指导临床治疗的状况发生了疑问。许多学者认为临床随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)在医学上的广泛开展可与显微镜的发明相媲美,根据临床研究结果来处理病人的观点已经形成。大样本、多中心的RCT取代了以前分散的个别的观察性研究以及临床经验总结。RCT的出现是临床医学研究新纪元的里程碑,它出现不久就成为药物干预的评价基准。临床医学研究方法的显著进步已导致临床实践的巨大变化。
RCT是用正规的随机化方法将研究的病人分组,使每一位对象都有同等机会进入治疗组和对照组,然后治疗组给予需要评价的干预措施,对照组则不给予,并尽量使其他所有的非干预因素(如年龄、性别、种族及对干预因素可能有影响的其他因素)均等可比。再比较两组结果的差别,从而得出该干预措施是否有效的结论。这样做可以排除病例分配中存在的选择偏倚,平均两组已知和未知的预后因素,使两组在治疗前有可比性。大样本使统计检验的有效性得以保证,因此其论证强度最高,结果最可信。在临床试验结果测定的评价中,不仅需要考虑治疗的中间结果,例如血压下降程度、HBeAg阴转率、血糖控制程度、溃疡愈合率等,还应考虑到病残率、死亡率、生活质量、功能状态等健康指标。某些药物临床观察对症状和化验指标有改善,但最终并不能延长生命,甚至缩短生命。因此要确定药物的有效性,除了观察短期疗效外,还应随访其长期生存率和生活质量的优劣。
由于以下六方面的需要,使人们对开展循证医学越来越感到兴趣。
1.每日临床工作的需要:在日常临床工作中在对某一疾病作出诊断或对病人提供治疗方案时都需要有根据。
2.需要好的证据:如果没有最好、最新的证据,则我们可能采用过时或有害的治疗诊断措施。以往我们常将教科书上的意见或某位专家的意见作为指导意见。实际上许多教科书上的意见已经过时,而专家的个人意见也并不一定正确。例如用溶栓疗法治疗急性心肌梗塞。早在70年代已有大量临床随机对照试验证明此方法在降低患者死亡率上优于对照组,但一直未被推广应用,教科书直到十年后才推荐该方法。也有些已有多篇研究证明是有害的方法由于缺乏人总结指出一直还用于病人。如用利多卡因预防急性心肌梗塞病人的室性心律失常,理论上通过控制致死性心律失常可以减少死亡,但实际结果正好相反,因此尽管在70年代起就有多项临床试验结果发现用药组死亡率高于对照不用药组,但是直到八十年代末的教科书还在推荐采用这种方法。
3.需要好的方法来整理文献提供的资料:现在世界上有2万多种医学杂志,每年有200多万篇文章发表。有人曾统计,如每天阅读19篇文献则需要365天才能将相关领域的最新资料看完。由于每位临床医师均十分忙,没有许多时间来搜索证据、整理资料。因此希望有人能对不同临床问题收集资料,进行整理,提供证据。
4.学习途径改进上的要求:常规的继续教育项目常常不能适应临床医师对个别病人处理时碰到问题时的需要。
5.希望站在该领域前沿,不断用新的知识武装自己,消除诊断技能及临床判断之间的距离。
6.为繁忙的临床医师节约时间:为他们每天在处理病人中碰到的问题提供简单的程序得到正确的答案。
三、开展循证医学的可能性:
20世纪70年代起是知识爆炸时代,由于以下四方面的发展,为循证医学的开展提供了可能。
(一) 临床流行病提供了评价证据的方法:
临床流行病是一门科学地解释和观察临床问题的方法学,其对临床研究进行设计、测量、评价的方法在20世纪70年代起由David Sackett为首的加拿大McMASTER大学临床流行病组制订。他们对诊断、治疗、病因、预后等临床研究和医学文献评估制订的标准已广为出版,这些标准成为日后评估证据科学性的标准,为开展循证医学奠定了基础。
(二) 开创了获得证据的方法:
1.Meta-分析:是1976年由Glass提出来的,Meta-分析通过综合多个目的相同的研究结果,以提供量化结果来回答根据临床情况提出的研究问题,这是目前进行系统综述的一种研究手段和方法。由于Meta-分析的资料来源全面,有清晰的搜索收集资料的措施,是在批判、评价基础上收集证据,有统一的评估方法,对资料进行质量综合而不是以往综述中的定性估计。文章的推论常建立在证据基础上,为临床进一步研究和决策提供全面的文献复习和综合。由于作定量综合时增加了样本数,因此在临床发生率较低情况下为发现两种结果之间的差异增加了统计学上的把握度,增加了对治疗作用的正确估计,有助于防止小样本导致的偏倚。通过分析可以测定及解决文献报道中矛盾的结果,研究不同文献异质性的来源和重要性,还可研究不同亚组的变化。因此Meta-分析的结果常被用作开展循证医学的证据。
2.系统综述:又称系统评价,是系统全面地收集全世界已发表或未发表的临床研究,筛选出符合质量标准的文章,进行定量综合,得出可靠的结论。系统综述的方法基本同Meta-分析,但比Meta-分析更为严谨,需事先订方案,进行预审,并在发表后不断更新。系统综述为临床提供了质量高、科学性强、可信度大、重复性好的证据,以指导临床实践,也为临床科研提供重要信息。
3.Cochrane中心:90年代成立的Cochrane中心以及随后成立的Cochrane协作网,其生产、储存、传播、更新医学各领域防治效果的系统综述。Cochrane现有系统综述专业组50余个,几乎涵盖了临床医学各专业,Cochrane 图书馆光盘(The Cochrane database of systematic review, CDSR)的出版,为循证医学开展提供最新证据,保证了循证医学的顺利开展,为其迅速发展提供了最有力的支持。
(三).二次性医学杂志的出现:90年代起全世界出现的二次杂志,是在收集原创性文献基础上,对其科学性进行评价,按照Meta分析和系统综述原则进行综合并予以发表。目前如ACP杂志(http://www.acponline.org/journals/acpjc/jcmenu.htm)、Evidencc-based Medicine均是二次性杂志,前者从1991年起从100余种生物医学期刊中,按循证医学文献要求选择论著,对其进行摘要,并对该文献临床应用价值进行评论。双月刊,可免费获取全文。
因此通过查找二次性杂志及其网络也十分容易找到我们所需要的证据,同时目前广为出版的各临床学科的循证医学书籍如循证胃肠病学、循证心血管学、循证儿科学等也为开展循证医学提供了资料。
(四).制订和应用有效方法进行终生学习和改进临床实践:90年代初在国际杂志JAMA上发表的系列文章“使用者指南”帮助临床医师进行终生学习并指导改进临床实践。1992年由Gordon Guyatt领导的加拿大McMASTER大学临床流行病教学组首次在JAMA上提出循证医学的名字,1995年由被称为循证医学之父的Sackett等书写专著陈述循证医学含义及方法。20世纪80年代末迄今已有许多出版物陈述开展循证医学的步骤与方法,例如我国科学出版社出版的“循证医学与临床实践”用于指导临床医师在临床实践中开展循证医学。
总之,临床医学与日益完善并走向实用化的信息学、计算机技术和信息转输术、网络技术的交叉融合为传播证据和更好的开展循证医学有了可能。循证医学的具体概念目前已被医学界主流思潮、病人和各级政府、卫生部门所接受,其开展必将对临床医学的发展起不可估量的作用。当代的临床医师应该学会在自己临床工作中开展循证医学。
[临床实践中开展循证医学]
一、实施循证医学的步骤:
1.结合临床上碰到的各种疾病诊断、防治、预后上的问题,以一个可以回答的问题形式提出来。
2.收集有关问题的资料:根据上述临床问题上网检索相关文献,尤其可以检索针对这个临床问题的系统综述(systematic review)和实践指南(practice guideline)。实践指南是以系统综述为依据,经专家讨论后由专业学会制定。实践指南具权威性,有实践指导意义。寻找资料可以用上述各网站或MEDLINE数据库的网站PubMed,通过其中Clinical Queries一栏可检索到符合循证医学系统综述所需要的信息,包括治疗(therapy)、诊断(diagnosis)、病因(etiology)和预后(prognosis)4个类目。
3.评价资料的准确性和有用性:
如没有找到有关的系统综述或Meta-分析则可输入关键词,寻找原始文献,根据科学标准、自己判定此证据可信度的级别,决定应用与否。
证据可分为五级:
A级:从至少一项设计良好的大样本随机临床试验 (RCTs)或多个随机临床试验的系统综述 (包括Meta-分析)中获取的证据。从至少一项“全或无”高质量队列研究中获取的数据,且必须满足下列要求:用传统方法治疗,全部患者死亡或治疗失败,而用新的疗法后有部分患者存活或治愈(如结核病、脑膜炎的化学治疗或心室颤动的除颤治疗);用传统方法使许多患者死亡或治疗失败,而用新疗法无一死亡或失败病例(如用青霉素治疗肺炎球菌感染)。
B级: 从一项中等规模RCT或由中等数量患者参与的小规模Meta-分析提供的证据,或从一项RCT提供的证据。也可从高质量非随机分组观察治疗结果以及设计较好的队列病例研究数据和病例对照研究。
C级:有缺点的临床试验或分析性观察性研究。
D级:系列病例分析和质量较差的病例对照研究。
E级:专家个人意见、个例报告 。
4.在临床上应用这些有用的结果:结合自己的临床情况,决定是否将此证据用于自己病人。在上述确定资料提供研究结果是否正确可靠的基础上,了解结果是什么,以及这些结果对处理自己病人有无帮助,考虑到应用该推荐措施的利与弊,将获得的证据与临床实践及病人的要求结合起来作出临床决策。临床实践中,医师应该根据循证诊断、循证决策的原则对疾病进行防治,并用有效的新技术替代哪些繁琐、落后、效果低、不经济的治疗方法。
5.将上述3步骤进行总结,总结采用了此方法后对病人最终结局的利弊,从而总结经验,指导今后更有效地开展循证医学。
二、 临床实践:
(一) 临床问题 内科医生在临床判断中常常会遇到下列情况之一:
1.为明确诊断或疾病严重程度而须选择采用的某些特殊实验室检查;
2.判断患者预后情况 ;
3.在多种治疗方案中选择何种方案来控制某一患者病情。选择治疗方案的首要问题是:
(1) 所用疗法有害还是有益;
(2) 所用疗法是否较其他方法有效;
(3) 考虑其经济性。
一个好的医师应该能够将个人临床经验与外部提供的最好证据结合起来,而不偏用其中之一。因为没有临床实践与经验,就是提供最好的证据,医师也不会应用或用错;而如果没有最好、最新的证据,则采用的治疗措施可能是旧的、过时的东西。另一方面外来的信息和证据仅仅起指导作用,并不能取代医师的实践,因此医师首先要决定是否用这外部证据,如果要用又如何与病人情况结合起来考虑,制定疾病的预防、治疗措施。
(二) 诊断试验:
临床医师每天接触大量的病人,在为病人诊治中需要解决的一个重要问题是病人是否有病、患的是什么病,在肯定和排除诊断中,就需要合理地选用诊断试验;另外在筛检无症状的病人、随访疾病、判断疾病的严重性、估计预后和对治疗的反应都需要根据诊断试验的精确性、准确性、病人的可接受性、安全性和化费等方面对其进行选择,还要合理地解释试验的结果。这些都是临床实践中最易碰到的问题,实施有关诊断试验的循证医学时可参照以下步骤:
1.根据临床问题找出最恰当的相关的研究文章
2.评价文章的科学性
① 试验是否与金标准试验进行“盲法”比较?
② 是否每个被测者都做参照试验进行评价?
③ 所研究病人样本是否包括临床试验中将使用该诊断试验的各种病人?
④ 诊断试验的精确性
3.估计临床应用的重要性
① 估计疾病的验前概率
② 说明和应用有关试验敏感度和特异度的资料
③ 应用似然比
4.将临床研究结果用于自己的病人
① 结果是否适用于并可提供给我自己的病人?
② 诊断试验结果是否改变了对患病率的估计?
③ 诊断试验结果是否改变了对病人的处理?
(三) 治疗措施
在对疾病措施作出正确的诊断后,下一步就是给予病人有效、安全、经济的治疗措施,以达到以下目的 ① 治愈或根治疾病;和/或 ② 预防疾病的复发和防治并发症;和/或 ③ 缓解症状、改善脏器的功能状态、提高病人的生命质量。
如何权衡治疗措施的利和弊,如何获得最可靠的证据,以指导我们对具体病人提供最好的治疗,这些都是每个医师在日常临床工作中经常碰到的问题。在实施有关治疗措施的循证医学时可参照以下步骤:
1.根据临床问题找出最恰当的相关的研究文章
2.评价治疗试验文章的科学性
(1) 是否实行隐藏随机分组?
(2) 对病人的分组、医师和病人是否双盲?
(3) 除了需要评估的治疗措施外,两组是否得到相同的治疗
(4) 被研究病人的随访是否完整?
(5) 资料的总结是否采用意愿治疗分析?
3.临床上和统计学上有显著意义的结果
(1) 估计治疗效果的大小
(2) 样本大小的评价
(3) 治疗作用的精确性
4.将临床结果用于自己的病人
(1) 研究结果是否可用于自己的病人?
(2) 这种治疗方法可否应用?
(3) 治疗措施的好处与害处及费用相比是否值得应用?
(四) 有关预后EBM步骤:
1. 这些文献结果是否真实?
① 是否有一个具有代表性的,而且定义明确的患者样本,在其病程相同起点开始随访?
② 随访时间是否足够长?随访是否完整?
③ 对结果的评定标准是否客观而没有偏倚?
④ 是否对重要因素进行了校正?
2.研究的结果是什么?
① 在一段特定时间内,所研究结果发生的可能性有多大?
② 对所研究结果发生的可能性的估计是否精确?
3.研究结果是否有助于我处理我的病人?
① 文献中的病人是否与我自己的病人相似?
② 研究结果是否直接可用于临床,有助于向病人解释?
循证医学中有几点须强调:
第一,用循证医学的理论处理患者优于传统临床手段,且仍能保证观察仔细、判断严谨及同情患者等优良传统, 循证医学的知识能使医生理解临床医学的基本理论,做出有效的判断,因此,一个好医生会自觉运用循证医学的基本理论。
第二,RCT作为评价临床干预最有价值的数据资料来源,并不排斥其他研究方法。在一些情况下,尤其是病因学研究中,用RCT既不可能,也缺乏伦理道德,而须改用精确方法来观察。事实上,一个好的队列或病例对照研究比一个设计得很差、在执行过程中有很多缺点以及解释结果也很差劲的RCT要好得多。
有作者提出慢性乙型肝炎病毒携带者罹患肝细胞性肝癌比未感染者明显增多,虽然这些数据是观察性的,但二者联系之强似乎排斥乙肝病毒外的致癌因素。病例-对照研究对罕见疾病的研究及发病早期变化极为有益,非甾体类抗炎药物致胃溃疡发生就是通过病例-对照研究确立的。系列病例研究可用于缺乏RCT数据情况下进行新疗法评价,如对重症肝病患者进行肝移植有效性评价。
第三,重视和做好病例报告(case-report),临床病例报告虽然在说明因果关系上可信度较差,但是往往是说明疾病如何发病的第一线证据。一份好的病例报告往往可以给我们以供重要的信息,如ALDS病和疯牛病都是以个例报告开始引起重视的。一个好的病例报告可以促进医学知识的积累、研究和实践。它是一些少见病的唯一信息来源,也是证实临床假设的源泉,也是进行临床教育的工具,因此在实际工作中受到临床医师的欢迎。
在医学生学习阶段,应学会做好每日病人的临床病例汇报(routine clinical care report),这需要我们认真采集病史,仔细的体格检查,得到最好的第一手资料即证据,然后在此基础上综合分析,逻辑推理,从错综复杂的线索中找出主要矛盾,作出临床决策。这也是临床思维的培养过程,将这一过程作为病例报告的内容汇报出来,一方面可以作为进一步实施EBM的证据,另方面也是EBM本身用于临床实践的总结。因此在医学生阶段提高临床病例报告的质量是十分重要的。
总之, 作为21世纪的医学生,了解临床研究设计循证医学的基本方法,将它用于临床实践是十分重要的。